苯佐卡因的合成--方案报告

                苯佐卡因实验                 学    院     化学化工与生命科学学院    专    业           应用化学            学生姓名   吴欣欣  王晓玲  吴慧鹏                吴淑云  朱加剑  肖必旺    学    号 10010098  10010085  10010093         10010097  10010140  10010100 指导教师           李雷            完成时间       2014年3月10日      苯佐卡因的合成 一、实验目的   1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。   2. 掌握氧化、还原和酯化反应的原理及基本操作，了解有机合成的基本过程。   3. 学习以对硝基甲苯为原料，经氧化、还原和酯化，制取对氨基苯甲酸乙酯的原理和方法。 二、实验原理   （1）苯佐卡因（Benzocaine）是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称，可作为局部麻醉药物。主要用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。以苯佐卡因为基础，人们合成了许多优良的对氨基苯甲酸酯类局部麻醉药，如现在还应用于临床的普鲁卡因等。以对硝基甲苯为原料，可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。分别如下： 路线1： 路线2： 路线3：         （2）苯佐卡因的制备包含了氧化反应、还原反应和酯化反应，涵盖了大部分的合成技术，对学生学习专业实验课程起到了非常重要的作用。本文就苯佐卡因的众多合成路线中，选取一条比较适合制备的方法进行探讨。本实验采用路线 2 进行研究讨论。     其基本反应过程如下： (a) 对硝基甲苯氧化  H 3C- C6H 4- N O 2+ N a2C r2O 7+ H 2SO 4→ H OOC- C6H 4- N O 2+ C r2 (SO 4) 3+ N a2SO 4+ H 2O (b) 对硝基苯甲酸还原 H OOC- C6H 4- N O 2+S n+H C l→H OOC- C6H 4- N H 2H C l H OOC- C6H 4- N H 2H C l+ N H 3·H 2O→H 4N OOC- C6H 4- N H 2 H 4N OOC- C6H 4- N H 2+CH 3COOH→H OOC- C6H 4- N H 2 (c) 对氨基苯甲酸酯化　　     H OOC - C6H 4 - N H 2+ C2H 5OH+ H 2SO 4→H 5C2OOC - C6H 4 - N H 2H 2SO 4         H 5C2OOC - C6H 4 - N H 2H 2SO 4+N a2CO 3→H 5C2OOC- C6H 4- N H 2     根据查阅大量文献得知，第一步氧化采用 N a2C r2O 7+ H 2SO 4作氧化剂，此步工艺比成熟，第三步酯化反应及产品精制工艺也比较成熟，故本文重点放在第二步还原反应的研究中。 3、实验仪器及药品     仪器：78HW-1型恒温磁力搅拌器，回流冷凝装置，抽滤装置，油浴加热装置，重结晶装置，温度计，恒压滴液漏斗，DZF-6050真空干燥箱，FA1004N电子天平，ZF-6三用紫外线分析仪，FTIR920型傅里叶变换红外光谱仪，点样毛细管，标准熔点毛细管，以及常见的玻璃仪器等。     药品：对硝基甲苯（AR），重铬酸钠（AR），浓硫酸（AR），5%氢氧化钠溶液，15%硫酸，50%乙醇，锡粉（AR），浓盐酸（AR），浓氨水（AR），冰乙酸（AR），无水乙醇（AR），碳酸钠固体粉末（AR），50%乙醇，活性炭等。     4、实验步骤   （一）对硝基苯甲酸的制备：       反应： 步骤：本实验采用磁力加热搅拌装置，向该装置的250mL三口烧瓶中加入3.0g（0.022mol）研碎的对硝基甲苯、9.0g（0.034mol）重铬酸钾和11mL水，磁性转子放入三颈圆底烧瓶内。三颈圆底烧瓶的中间口连接直形冷凝管, 两侧口连接150 ℃的温度计和滴液漏斗。在滴液漏斗中放15mL的浓硫酸,开启搅拌器，然后慢慢滴加入烧瓶。随着浓硫酸的加入，氧化反应随之开始，反应温度迅速上升，料液颜色逐渐变深（墨绿色）。注意要严格控制滴加浓硫酸的速度，反应温度始终保持在85℃以下（滴加时间约10~15分钟）。硫酸加完后，稍冷后，打开磁力加热搅拌器的加热开关进行加热，使反应混合物加热回流半小时。停止加热。冷却后，慢慢加入38mL冷水，然后关闭搅拌器。将混合物抽滤，压碎粗产物，用10mL水分两次洗涤，粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100mL烧杯中暂存。第一次实验到此为止。 为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中加入38mL5%氢氧化钠溶液，用加热套加热使粗制品溶解（不超过60℃）使粗产物溶解。用冰水进行充分冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有30mL 15%硫酸的另一大烧杯中，浅黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性（pH=7），抽干后放置晾干，而后称重并计算收率，测熔点，记录数据。必要时再用50%乙醇重结晶精制，可得到浅黄色小针状晶体。 产量：约2.0g。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔程：240.0~242.0℃。   注解：   （1）本氧化反应十分激烈。采用磁力搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。   （2）滴液漏斗在使用前要检查密封性是否完好。   （3）若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水浴冷却烧瓶。   （4）反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水，让其熔融滴入。   （5）观察沸腾情况时，可将搅拌器暂停片刻，当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。若因故无法搅拌，也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。   （6）也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净，反之加入水时可以充分利用搅拌器。   （7）反应式为：Cr2(SO4)3+6NaOH        2Cr(OH)3+3Na2SO4         而Cr(OH)3是两性物质，在温度较高时又会溶于碱中： 2Cr(OH)3+NaOH          NaCrO2+2H2O。故加热溶解时温度须在60℃以下。   （二）对硝基苯甲酸先还原。       还原反应：     步骤：在100mL圆底烧瓶中放置2.0g(0.012mol)对硝基苯甲酸，4.5g(0.038mol)锡粉和10mL浓盐酸，装上回流冷凝管，用磁力加热搅拌器进行加热回流，加热至还原反应发生（有气泡产生），移去热源，不断振荡烧瓶，必要时可再微热片刻以保持正常反应。约10～15分钟后，大部分锡粉均已参与反应，反应液呈透明状，稍冷，将反应液倾入烧杯中，慢慢滴加浓氨水，直至溶液对pH纸刚好呈碱性（pH=8左右）。滤去析出的氢氧化锡沉淀，沉淀用少许水洗涤，合并滤液和洗液（若总体积超过27mL，在水浴上加热浓缩至23~27mL，浓缩过程中若有固体析出，应滤去）。向滤液中小心地滴加冰乙酸，至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性乃有白色晶体析出为止。在冷水浴中冷却，滤集产品，在空气中晾干后称重并计算收率，测熔点，记录数据。必要时再用50%乙醇重结晶精制。 产量：约1.0g。纯对氨基苯甲酸为白色絮状晶体，于185.0~187.0℃熔融并分解。   注解：   （1）锡在还原作用中最终变成二氯化亚锡，它也溶于水。但加入浓氨水至碱性后，二氯化亚锡变成氢氧化亚锡沉淀可被滤去，而对氨基苯甲酸的盐酸盐成铵盐仍溶于水。   （2）产品对氨基苯甲酸为两性物质，故酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量（重点），否则严重影响产品与质量。   （3）为使产品少受损失，可采用分步抽滤的方法。即在有产品析出后，先滤集之，再将滤液加酸，如此反复抽滤，至无沉淀析出为止。 （三）酯化反应：     步骤：在干燥的250mL圆底烧瓶中放置1.0g(0.007mol)对氨基苯甲酸，10mL无水乙醇，1.3mL浓硫酸，混匀后投入沸石，水浴加热回流30～45min。将反应液趁热倒入装有43mL冷水的250mL烧杯中，得一透明溶液。在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时，慢慢加入10%碳酸钠溶液，使溶液对pH试纸呈中性，滤集沉淀，少量水洗涤，抽干，空气中晾干。干燥产品后，称重并计算收率，测熔点，记录数据。     必要时可用50%乙醇重结晶精制（取苯佐卡因粗品,加适量50 %乙醇,加热溶解。稍冷，加活性碳少许，回流10min ,趁热抽滤。自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤，干燥得苯佐卡因）。 产量：0.5～1.0g。纯对氨基苯甲酸乙酯为白色结晶性粉末, 无臭。熔程为：91.0~ 92.0℃(文献值 mp为92.5℃)。   产品需经红外光谱分析确定！   注解：   （1）加浓硫酸时要慢，且不断振荡烧瓶使之在反应液中分散均匀，以防加热后引起碳化。   （2）加碳酸钠粉末时要少量多次，每次加入后必须等反应完全后再可补加，切忌过量。 五、实验数据记录与处理 注：1.相关参数及物理性质：     （1）对硝基甲苯：黄色晶体，分子式：C7H7NO2 ，分子量：137.14 ，相对密度：1.1038（75/4℃），熔点：51.7℃ ，沸点：238.5℃，不溶于水，易溶于乙醇、乙醚等。 （2）对硝基苯甲酸：浅黄色晶体，分子量：167.13，分子式：C7H5NO4 相对密度：1.55（32℃），熔点：242.4℃，微溶于水，溶于乙醇。       （3）对氨基苯甲酸：无色针状晶体，化学式：C7H7NO2 , 分子量：137.14 ，熔点：187.5℃ ，密度：1.374（25℃），微溶于水，易溶于热水、乙醚、乙醇、冰醋酸等。     （4）对氨基苯甲酸乙酯：俗名为苯佐卡因(Benzocaine)，一种白色针状晶体，分子式：p - NH2C6H5COOC2H5或C9H11O2N，分子量为165.19，熔点为92.5℃。易溶于醇、醚，难溶于水，沸点172.0℃（2.26kPa）。     2.用锡粉还原对硝基苯甲酸时反应速度较快,反应液透明澄清。在碱性条件下析出的氢氧化锡沉淀易于除去，缺点是价格贵，仅适合实验室，不易用于工业生产，并且后处理困难。     3.用铁粉还原。由于反应中生成大量铁泥（Fe3O4）难以处理， 污染环境,反应时间很长，生成的Fe3O4 残渣中可能夹杂有产品，会使目的产物苯佐卡因的收率下降。     4.一般来说，对硝基苯甲酸和对氨基苯甲酸这两步的收率都能保持在80% 左右，只有在酯化反应过程中，苯佐卡因的收率比较低，一般只有30% 左右。这是因为用浓硫酸作为酯化反应的催化剂，浓硫酸具有强的氧化性和脱水性，造成反应过程中副产物多；同时酯化反应又是一个可逆反应，在酸的催化下，能发生水解反应。同时还存在着产物后处理工艺复杂，设备腐蚀严重以及污水排放量大等缺点。因此，考虑用固体路易斯酸代替浓硫酸作为催化剂,它不仅有较好的催化活性，而且克服了浓硫酸所带来的缺陷，符合当前人类日益重要的环保要求。即采用固体路易斯酸是常见的金属氯化物，即三氯化铁、四氯化锡、三氯化铝作为酯化反应的催化剂，同时可以提高苯佐卡因的产率。 文档已经阅读完毕，请返回上一页！