影响足月小样儿神经行为发育的围产期因素分析

影响足月小样儿神经行为发育的围产期因素分析 刘秀梅，李丽霞，初清* 烟台毓璜顶医院儿科 *通讯作者:初清 Email:xmliu0615@126.com 烟台市科学技术发展项目 项目编号:2009155,17 摘要 目的:探讨影响足月小样儿神经行为发育的围产期相关危险因素。方法:收集2008年4月~2010年4 月于烟台毓璜顶医院产科分娩的全部足月小样儿的围产期相关，采用新生儿20项行为神经测定法 (Neonatal Behavioral Neurological Assessment，NBNA)于生后3-7天对其进行评估，采用单因素及多因 素Logistic回归分析考察影响足月小样儿神经行为发育的围产期危险因素。结果:足月小样儿行为能力、 被动肌张力、主动肌张力及NBNA总分(分别为10.72?1.41，7.13?0.96，7.32?0.74，37.16?1.32) 低于正常新生儿(分别为11.27?1.04，7.89?0.72，7.62?0.64，39.12?0.76)。单因素Logistic回归 分析提示影响足月小样儿神经行为的因素有分娩方式、胎盘异常、脐带异常、母亲围产期感染、母亲妊高 症、双胎妊娠、住NICU治疗、新生儿期高胆红素血症共8个因素。多因素Logistic回归分析提示母亲围 产期感染(OR=2.175, 95%CI: 1.981,2.408, P<0.05)、双胎妊娠(OR=1.936, 95%CI: 1.517,2.368, P<0.05)、高胆红素血症(OR=1.518, 95%CI: 1.072,2.149, P<0.05)及住NICU(OR=1.173, 95%CI: 0.986, 1.441, P<0.05)是影响足月小样儿NBNA评分的危险因素。结论:足月小样儿神经行为发育较正常新生儿差， 母亲围产期感染、双胎妊娠、高胆红素血症、住NICU均为影响足月小样儿神经行为的危险因素，足月小样 儿神经行为发育差是多种因素相互作用的复杂结果，应加强围产期保健，避免高危因素，促进足月小样儿 神经行为发育。 关键词:足月小样儿;神经行为;NBNA;危险因素 Perinatal risk factors associated with neurobehavioral development of full-term small for gestational age newborn infants LIU Xiu-mei, CHU Qing (Department of Pediatric, Yan-tai Yuhuangding Hospital, Shan dong, Yantai, 264000.) Abstract Objective: To explore perinatal risk factors associated with the neurobehavioral development of small for gestational age (SGA) full-term neonates. Methods: This prospective cross-sectional study included 111 full-term newborn infants from April 2008 to April 2010 born in Yantai Yuhuangding Hospital. Detailed clinical data in perinatal period of all subjects were recorded. Infants aged 3~7 days were assessed with Neonatal Behavioral Neurological Assessment (NBNA) for neurobehavioral development. Logistic Regression Analysis were used to explore risk factors associated with the score of NBNA. Results: Significant differences were found between full-term SGA and AGA neonates in terms of NBNA score. Full-term SGA neonates had lower score than control. Univariate logistic regression showed that delivery, placenta abnormalities, umbilical cord abnormalities, infection in perinatal period, gestational hypertension, twin pregnancy, hospitalization in NICU, hyperbilirubinemia affected neurobehavioral development of full-term SGA infants. Multivariate logistic regression showed that mothers’ infection in perintal period (OR=2.175, 95%CI: 1.981,2.408, P<0.05), twin pregnancy(OR=1.936, 95%CI: 1.517,2.368, P<0.05), hyperbilirubinemia (OR=1.518, 95%CI: 1.072,2.149, P<0.05) and hospitalization in NICU (OR=1.173, 95%CI: 0.986,1.441, P<0.05) were risk factors for neurobehavioral delay of full-term SGA infants. Conclusions: Full-term SGA neonates showed poorer quality in neurobehavior. Risk factors associated with neurobehavior of full-term SGA infants included mothers’ infection in perintal period, twin pregnancy, hyperbilirubinemia and hospitalization in NICU. Better perinatal care should be given to avioid any risk factors and improve the neurobehavioral development of full-term SGA neonates. Key words: SGA;Full-term;Neurobehavioral development;NBNA;Risk factor 小样儿或小于胎龄(small for gestational age, SGA)儿又称宫内发育迟缓儿，是指出生体重低于同胎龄正常值的第10百分位数，或低于同胎龄正常平均值的两个差的一组新生儿，其中孕周在37周~42周之间而体重小于2500g者称足月小样儿。研究表明宫内营养不良可 [1]影响胎儿中枢神经系统的解剖结构发育及功能成熟，随访研究发现足月小样儿常有体格、 [2]智力和行为等不同程度障碍。现将2008年4月至2010年4月于我院产科分娩的111例足月小样儿围产期的相关资料进行分析，并运用新生儿20项行为神经测定法(Neonatal Behavioral Neurological Assessment，NBNA)对其进行评估，考察影响足月小样儿神经行为的围产期危险因素，以便早期干预，为围产期保健提供依据。 对象和方法 一、研究对象 选择2008年4月~2010年4月于烟台毓璜顶医院产科分娩的全部足月小样儿作为研究组，该时期在我院共出生活产婴儿7963例，其中孕周37~42周的低出生体重儿111例(1.39%)。随机抽取同时期于我院分娩的健康足月正常新生儿50例为对照组，对照组母亲妊娠期健康，正常分娩，婴儿生后无疾病，出生体重2500~4000g。两组新生儿胎龄无差异((t=1.131， 2P=0.896),性别组成无差异(χ=3.047，P=0.087)。 二、方法 制定统一的调查表，由经过培训的儿科医生通过查阅病例档案收集足月小样儿围产期相关资料，并派专人负责复核验收。本次调查主要内容包括母亲妊娠情况(受孕方式、分娩方式、子宫、胎盘、羊水、脐带情况)、母亲围产期患病情况(感染、妊高症、妊娠糖尿病、胆汁淤积症)、新生儿性别、胎龄、出生体重、多胎、新生儿期患病情况(呼吸、循环、消化、血液系统并发症及黄疸、先天发育畸形等)。 新生儿行为神经测定:由新生儿行为培训班结业人员采用NBNA对两组新生儿于生后 3~7天进行测查。测查内容包括行为能力(对光、声音习惯形成、生物性视听反应即对说话人脸反应、非生物性反应即对红球、格格声反应、安慰)六项、主动肌张力(头竖立、手握持、牵拉反射、支持反射)四项、被动肌张力(围巾征、前臂弹回、下肢弹回、腘窝角)四项、原始反射(踏步反射、拥抱反射、吸吮反射)三项、一般状态(觉醒度、哭、活动度)三项。每项评分有0、1、2分三度，满分40分。 采用SPSS统计软件根据资料类型进行统计分析，采取单因素及多因素Logistics回归分析影响足月小样儿神经行为的围产期因素。 结果 一、一般情况 111例足月小样儿中男43例，女68例。平均胎龄38.08?0.85周，出生体重2224.01?266.63g。自然受孕97例(87.4%)，试管婴儿14例(12.6%)。顺产28例(25.2%)，剖腹产83例(74.8%)。单胎72例，双胎39例(35.1%)。母亲子宫异常者14例(12.6%)，其中双角子宫3例、双子宫1例、子宫肌瘤7例、瘢痕子宫3例。胎位不正17例(15.3%)。胎膜早破10例(9.0%)，产前出血21例(18.9%)，羊水过少11例(9.9%)，胎盘异常如胎盘早剥、前置胎盘、帆状、球拍状胎盘、胎盘钙化、粘连等共31例(27.9%)，脐带异常40例(36.0%)。母亲孕期感染49例(44.1%)，母亲患妊高症33例(29.7%)。有25例(22.5%)足月小样儿住院治疗，住院天数2~44天。新生儿期并发症以高胆红素血症(27例，24.3%)及新生儿肺炎多见(10例，9.0%)。 二、足月小样儿与正常新生儿NBNA评分比较 足月小样儿中NBNA评分均大于35分，?37分者共33例。与对照组相比，足月小样儿的行为能力、被动肌张力、主动肌张力及NBNA总分得分较低，差别有统计学意义(表1)。 表1 足月小样儿与正常新生儿NBNA评分情况比较(,x?s ) NBNA评分 足月小样儿 正常新生儿(n=50) t值 P值 行为能力 10.72?1.41 11.27?1.04 2.766 0.013 被动肌张力 7.13?0.96 7.89?0.72 5.562 0.004 主动肌张力 7.32?0.74 7.62?0.64 2.478 0.014 原始反射 5.72?0.73 5.95?0.93 1.694 0.092 一般状态 5.76?0.94 5.98?0.84 1.418 0.158 总分 37.16?1.32 39.12?0.76 9.784 0.000 三、足月小样儿NBNA评分低下的危险因素分析 [3]根据全国新生儿行为神经科研协作组NBNA测查结果:正常新生儿90.4%总分为39~40分，97%>37分，无1人在35分以下，本研究将NBNA评分?37分做为评分低下。以本组足月小样儿NBNA评分是否低下为因变量，以调查表中所的各项围产期高危因素为自变量，进行单因素Logistic回归分析。结果表明:在α=0.05水平上剔除，进入回归方程的影响因素有分娩方式、胎盘异常、脐带异常、孕母围产期感染、母亲妊高症、双胎妊娠、是否住NICU治疗、新生儿期高胆红素血症共8个因素(表2)。 以本组足月小样儿NBNA评分是否低于37分为因变量，以单因素分析有统计学意义的上述8个因子为自变量，在α=0.05水平上进行多因素Logistic回归分析，结果提示母亲围产期感染、双胎妊娠、高胆红素血症及住NICU为影响足月小样儿NBNA评分的危险因素 (表3)。 表2 影响足月小样儿NBNA评分的单因素Logistic回归分析 项目 β SE Wald P值 OR 分娩方式 -0.439 0.173 6.469 0.011 0.645 胎盘异常 0.312 0.092 11.453 0.001 1.366 脐带异常 0.028 0.009 10.455 0.001 1.028 母亲妊高症 0.477 0.260 3.377 0.038 1.612 母亲围产期感染 1.687 0.626 7.252 0.007 5.402 双胎妊娠 1.419 0.380 13.938 0.000 4.315 住NICU 0.538 0.233 5.313 0.021 1.712 高胆红素血症 1.124 0.574 3.836 0.042 3.076 注:β为偏回归系数，SE为β的标准误，Wald 为统计量，OR为比值比 表3 影响足月小样儿NBNA评分的多因素Logistic回归分析 项目 β SE Wald P值 OR 95%CI 常数项 5.673 4.251 1.781 0.182 0.003 母亲围产期感染 0.161 0.092 3.060 0.030 2.175 (1.981，2.408) 双胎妊娠 0.417 0.177 5.537 0.019 1.936 (1.517，2.368) 高胆红素血症 2.087 0.650 10.299 0.023 1.518 (1.072，2.149) 住NICU 4.201 1.203 12.914 0.015 1.173 (0.986，1.441) 注:β为偏回归系数，SE为β的标准误，Wald 为统计量，OR为比值比 讨论 一、足月小样儿神经行为特点 NBNA对早期发现新生儿脑功能异常的敏感性高、特异性强，这一点已为国内新生儿专家所证实。通过NBNA测查可了解新生儿大脑的功能状态，早期发现各种有害因素所造 [4]成的轻微脑损伤。本组足月小样儿NBNA总分值低于正常新生儿，提示存在轻微脑功能异常，虽无明显临床症状发生，但仍应引起我们重视，并及时给予早期干预。足月小样儿行为能力得分低于正常新生儿，对外界刺激的定向反应能力差。本组足月小样儿被动肌张力及 [5-7]主动肌张力得分均低于正常新生儿，差异有统计学意义，这与国内外研究结果一致。另外测查过程中发现足月小样儿觉醒度较差，醒时则易哭闹，不容易安慰。磁共振研究表明足月小样儿灰质体积减小，宫内营养不良或其他不良因素存在可导致胎儿生长受限，改变胎儿 [8]中枢神经系统的解剖结构，对海马的损害尤其显著。宫内发育迟缓的胎儿动物实验表明海马内的生长因子尤其是脑源性神经生长因子和细胞因子的浓度明显降低，容易发生神经元及 [9]白质受损，影响突触形成及轴突髓鞘化，从而影响足月小样儿的视听功能及运动能力。 二、影响足月小样儿NBNA评分的危险因素分析 本研究采用多因素Logistic回归分析提示母亲孕期感染、双胎妊娠、高胆红素血症及住NICU这四个因素是影响足月小样儿NBNA评分的危险因素。本组足月小样儿母亲围产期感染率高达44.1%，宫内病原体感染可导致胎儿细胞有丝分裂受抑制，引起广泛绒毛及胎体毛细血管、小血管梗死，导致脏器缺血缺氧，影响细胞代谢，致胎儿宫内发育迟缓，机体生长缓慢。病原体直接侵袭胎儿中枢神经系统引起脑膜炎的几率较低，但感染后继发的炎症反应 [10]如发热、细胞因子改变及胎盘血流中断仍是引起脑损伤重要原因。发热致新陈代谢率和能量消耗增加，促使过氧化物产生和自由基释放，加重机体酸中毒，引起胎儿脑损害。细胞因子通过直接作用或诱导凋亡等多种途径引起脑损伤。孕妇感染后胎盘暴露于内毒素环境而致功能下降或结构受损，继而造成胎儿缺氧缺血，影响中枢神经系统功能。 另外，双胎妊娠也是影响足月小样儿NBNA评分的危险因素之一，双胎妊娠可因宫内营养不足、慢性宫内缺氧而影响各器官生长发育。国外学者曾提出“胎儿总体”的概念，认为双胎总出生体重大于单胎，因此宫内发育要求更高;尽管母体可以通过降低孕初期血压、提高全孕期血红蛋白水平、降低胎儿出生体重等方法来协调母体与双胎的关系，保障胎儿营养 供给，提高胎儿生存能力，对双胎妊娠进行一定程度的适应，但双胎妊娠毕竟还是显著增大了母体负担，增高了营养需求，容易发生宫内营养不足，不良宫内环境导致胎儿各器官系统 [11]发育受到影响。本组足月小样儿双胎者体重(t=3.542, P=0.009)及NBNA得分(t=2.135, P=0.016)均低于单胎足月小样儿，因此双胎妊娠时应注意保证孕母营养充足和均衡，改善母体宫内环境，减少双胎妊娠对足月小样儿神经行为的不良影响。 本研究中有24.3%的足月小样儿存在高胆红素血症，胆红素对神经细胞的毒性作用是公认的。在缺氧、酸中毒、感染等情况下胆红素更易进入脑组织，产生神经元损伤。导致细 2+胞膜功能的改变，引起细胞内 Ca 超载，阻滞脑细胞膜电位传导，干扰脑细胞能量代谢及蛋白质、DNA合成，造成细胞功能障碍或丧失。胆红素对神经的毒性作用可分为可逆、治疗后可逆、不可逆三个阶段，虽然在前两个阶段无明显的神经系统临床症状或体征，但其毒 [12]性作用仍可导致神经生理或行为改变，影响新生儿视听、定向能力。因此对足月小样儿高胆红素血症应引起重视，积极退黄治疗。 本研究结果显示生后住NICU也是影响足月小样儿NBNA评分的危险因素。新生儿自宫内娩出后生活环境发生了巨大变化，此时的新生儿多处于消极的情绪状态中，因此更需要养育者特别是母亲细致耐心的照料。而NICU中的各种监护仪器设备和静脉通道限制了婴儿与父母亲的良性接触，加上各种创伤性的检查治疗手段的应用、监护仪不时发出的噪音和室内长明的灯光刺激使婴儿处于紧张、焦虑的情绪中，不利于大脑的发育。因此应尽可能改善NICU住院条件，增加母婴接触机会，控制环境因素，减少各种不良刺激。 综上所述，足月小样儿神经行为评分低于正常新生儿，母亲孕期感染、双胎妊娠、高胆红素血症及住NICU是影响足月小样儿神经行为的危险因素。应加强围产期保健，预防及控制孕期感染，保证孕母营养均衡充足，积极治疗高胆红素血症，改善NICU住院条件，减少各种危险因素发生的几率，以保证足月小样儿神经行为发育顺利进行。 参考文献 1. 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