注射用炎琥宁申报资料资料8(处方工艺)

注射用炎琥宁申报资料资料8(处方工艺) 注射用炎琥宁处方及工艺的研究 1.：40mg 炎琥宁 40g 注射用水 适量 制成1000ml(1000瓶) 2.规格：120mg 炎琥宁 120g 注射用水 适量 制成3000ml(1000瓶) 1.药液的配制：称取处方量的炎琥宁，加入注射用水至全量的80%，搅拌使充分溶解，加入0.1%（g/ml）的针用活性炭，常温搅拌吸附30分钟，滤过脱炭，加注射用水至全量。 .测定pH值及中间体含量以确定装量，除菌过滤（ 0.15μm微孔滤膜），分装。 .冷冻干燥 预冻：速冻法，-45?～-40?冻结3～3.5小时。 升华干燥：一次升华法，抽真空，升温至-20?后保温8小时，再 升温至20?后保温5小时。 结束：当制品、真空曲线趋于一致时，冻干结束。 1 .加塞，轧盖，全检，包装，入库。 注射用水 针用活性炭 注射用水 炎琥宁 溶解 炭吸附 脱炭 加至全量 测定pH值及中间体含量 除菌过滤 分装 冷冻干燥 加盖轧盖 全检 包装 入库 .选题依据 炎琥宁是从天然植物穿心莲叶中提取的穿心莲内酯，经结构改造， 人工半合成所得的穿心莲内酯琥珀酸半酯所制成的钾钠盐。较之目前临 床使用较多的有穿琥宁注射液，本品不但使制剂稳定性更好，而且减少 了该药注射时对肌肉的刺激性，减少了不良反应的发生。 药理研究证实，炎琥宁能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出 和水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸 道病毒等多种病毒的作用。 鉴于炎琥宁具有独特的药理作用、卓越的临床疗效、较好的市场前 景，我公司立项研制该药，意在为临床用药提供更多选择，满足人民群 众用药需求，提高生命质量。 2 .规格的确定 参照注射用炎琥宁国家质量［WS－10001-（HD－0043）－2002］,本品为炎琥宁的无菌冷冻干燥制品，规格有20mg、40mg、80mg、200mg，综合市场等各方面因素，我们所仿制的炎琥宁冻干针其规格定为40mg和120mg。 .酸碱度的确定 本品为穿心莲内酯琥珀酸半酯所制成的钾钠盐，强酸、强碱环境下 不稳定，同时参照国家标准局制定的注射用炎琥宁质量标准，本品制成 浓度为10mg/ml的溶液时，其pH值应为6.0～8.0，经影响因素考察试 验证实在此pH范围内本品稳定。 根据本剂型的特点，处方筛选时主要考察赋形剂及溶液浓度对冻干 产品外观的影响、活性炭对主药吸附情况及不同pH条件下产品的稳定性。 . 赋形剂及溶液浓度对产品外观的影响 参考注射用炎琥宁质量标准［WS－10001-（HD－0043）－2002］知可加适量氯化钠作稀释剂，同时冻干针通常选用甘露醇作赋形剂，因此 处方如下，见表1。 表1 注射用炎琥宁处方筛选试验 处方 炎琥宁（mg） 氯化钠（mg） 甘露醇（mg） 注射用水 1 20 / / 1ml 2 40 / / 1ml 3 20 / 20 1ml 4 40 / 20 1ml 3 5 40 / 40 1ml 6 20 15 / 1ml 7 40 10 / 1ml 处方评价： 处方1：类白色块状，外观疏松细腻，呈海绵状，骨架良好，加水 即溶，溶液澄清。 处方2：微黄色块状，外观疏松细腻，呈海绵状，骨架良好，加水 即溶，溶液澄清。 处方3：类白色块状，外观疏松细腻，呈海绵状，骨架良好，加水 即溶，溶液澄清。 处方4：微黄色疏松块状，呈海绵状，表面稍有裂纹或无，加水即 溶，溶液澄清。 处方5：微黄色疏松块状，呈海绵状，表面稍有裂纹或无，加水即 溶，溶液澄清。 处方6：类白色块状，外观疏松细腻，呈海绵状，骨架良好，加水 即溶，溶液澄清。 处方7：微黄色块状，外观疏松细腻，呈海绵状，骨架良好，加水 即溶，溶液澄清。 由试验结果可知，本品自身成形性良好，不需添加任何赋形剂即能 成形良好；样品水溶性良好，加水即溶，且溶液澄清，符合冻干制剂的 质量要求，同时考虑到冻干成本等问题，暂定为处方2。 .活性炭吸附试验 考察针用活性炭对本品主药的吸附情况。 4 依次采用0.05%（g/ml）、0.1%（g/ml）、0.2%（g/ml）的针用活性 炭，在室温条件下搅拌吸附30min。与没有进行活性炭吸附的主药含量 比较，结果如下图2 图1 针用活性炭对主药含量的影响 吸附前 活性炭用量（g/ml） 0.05% 0.1% 0.2% 含量（%） 97.47 97.16 96.85 96.24 由试验结果可知，0.05%（g/ml）和0.1%（g/ml）浓度的 针用活性炭吸附对主药炎琥宁的含量几乎没有影响，0.2%（g/ml）浓度的针用活性炭对主药略有吸附，因此选用注射液常规用量0.1%（g/ml）即可。 . 考察不同条件下本品的稳定性 按处方2制备炎琥宁溶液，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠溶液调 pH值为6.0、7.0、8.0，分装于西林瓶中，按上述工艺进行冷冻干燥。 稳定性考察试验参照中国药典2000年版二部附录，主要考察其外 观性状、酸碱度、溶液澄清度及颜色、澄明度、有关物质和含量。将样 品置高温（60?）、高温（40?） 和强光照射（照度4500Lx）的条件下 放置10天，分别于第5、10天取样，测定各项指标。试验结果见表3及附图。 表3 注射用炎琥宁影响因素试验测定结果 外观性状 酸碱澄清度及澄明有关物质 含量 度 颜色 度 （%） 0天 pH6.0 微黄色疏松块状物 6.11 符合规定 合格 符合规定 96.24 pH7.0 微黄色疏松块状物 7.05 符合规定 合格 符合规定 97.44 pH8.0 微黄色疏松块状物 7.87 符合规定 合格 符合规定 95.70 5天 光照 pH6.0 微黄色疏松块状物 6.14 符合规定 合格 符合规定 96.13 pH7.0 微黄色疏松块状物 7.03 符合规定 合格 符合规定 96.53 5 pH8.0 微黄色疏松块状物 7.88 符合规定 合格 符合规定 96.20 高温pH6.0 微黄色疏松块状物 6.07 符合规定 合格 符合规定 95.93 40? pH7.0 微黄色疏松块状物 7.06 符合规定 合格 符合规定 96.36 pH8.0 微黄色疏松块状物 7.85 符合规定 合格 符合规定 95.30 高温pH6.0 微黄色疏松块状物 6.09 符合规定 合格 符合规定 96.25 60? pH7.0 微黄色疏松块状物 7.11 符合规定 合格 符合规定 96.95 pH8.0 微黄色疏松块状物 8.01 符合规定 合格 符合规定 96.55 10天 光照 pH6.0 微黄色疏松块状物 6.10 符合规定 合格 符合规定 96.13 pH7.0 微黄色疏松块状物 7.09 符合规定 合格 符合规定 95.48 pH8.0 微黄色疏松块状物 7.86 符合规定 合格 符合规定 95.13 高温pH6.0 微黄色疏松块状物 6.14 符合规定 合格 符合规定 94.83 40? pH7.0 微黄色疏松块状物 7.15 符合规定 合格 符合规定 96.15 pH8.0 微黄色疏松块状物 7.90 符合规定 合格 符合规定 95.40 高温pH6.0 微黄色疏松块状物 6.12 符合规定 合格 符合规定 94.94 60? pH7.0 微黄色疏松块状物 7.07 符合规定 合格 符合规定 95.89 pH8.0 微黄色疏松块状物 7.89 符合规定 合格 符合规定 95.13 由以上试验结果可知， pH值在6.0～8.0范围内，经冷冻干燥后所 得产品在高温（60?和40?）和强光照射（照度4500Lx）的条件下放 置10天，并于5天、10天取样测定，其各项指标的测定结果与0天比较均无明显差异，因此确定处方2为本品最终处方，且其pH值范围为 6.0～8.0。 .中国药典2000年版 .炎琥宁质量标准［WS－10001-（HD－0042）－2002 .注射用炎琥宁质量标准［WS－10001-（HD－0043）－2002］ 6