[doc格式] 04方案治疗小儿EB病毒相关性噬血细胞综合征
04方案治疗小儿EB病毒相关性噬血细胞综
合征
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56?堡塑幼临床医学杂志(电子版)2009年6月第5卷第3期ChinJObs/Gyne8LPediatr(ElectronicVersion),June2009,Vo1.5,No.3
噬血细胞综合征一O4方案治疗’bJLEB病毒
相关性噬血细胞综合征
薛红漫岑丹阳夏焱梁立阳吴葆菁李文益
【摘要】目的观察以噬血细胞综合征
(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)一04方案为基础
治疗儿童EB病毒(epstein—barrvirus)相关性噬血细胞综合征(epstein—barrvirushemophagocytic
lymphohistiocytosis,EBV—HLH)的疗效.方法采用回顾性
法分析2005年4月至2008年4月本科
12例确诊为儿童EB病毒相关性噬血细胞综合征患儿的临床特点,总结其治疗结果及转归情况.EB病毒
感染的诊断,根据EB病毒血清抗体和(或)EB病毒一DNA呈阳性确诊.噬血细胞综合征的诊断依据噬血细
胞综合征一O4方案.噬血细胞综合征的治疗方法按噬血细胞综合征一O4方案,遇效果不佳或有药物不良反
应时适当改良,如以表鬼臼毒噻吩甲基苷(VM26)代替噬血细胞综合征一O4方案中的鬼臼乙叉苷(VP16),
以吗替麦考酚酯(cellcept,骁悉)代替环胞素A(CsA),吗替麦考酚酯+环胞素A代替鬼臼乙叉苷等.结果
?临床表现:12例EB病毒相关性噬血细胞综合征患儿均表现为持续高热,脾大,血细胞减少;1例出现
抽搐;8例患儿血清铁蛋白?500mg/L;6例三酰甘油?3.0mmol/L;5例纤维蛋白原?1.5g/L;8例外周
血自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞数量降低;所有患儿骨髓细胞涂片,均可见噬血细胞现象.?治疗反
应:所有患儿中,1例确诊后放弃治疗;对接受治疗的11例患儿的中位随访时间为17个月(10,36个月).
治疗早期阶段:】1例患儿完全缓解(completeremission,CR),平均中位随访时间为21d.其中,1O例患儿
的完全缓解时间为14d,42d.1例采用规则鬼臼乙叉苷治疗后,反复复发,至治疗后的第112天,仍未缓
解,改用表鬼臼毒噻吩甲基苷+吗替麦考酚治疗后,于治疗后的第l18天完全缓解,其后一直持续缓解
(continuecompleteremission,CCR).维持治疗阶段:1例于治疗后第l1个月复发,后失访;1例完成全部
治疗停药后第11个月复发,现仍在治疗中.迄今,其余9例患儿的持续缓解时间为9,32个月.其中,8
例患儿已停药观察,停药时间达1,19个月.结论儿童EB病毒相关性
噬血细胞综合征大多可通过采用
噬血细胞综合征一O4方案的免疫化学治疗有效控制,对于使用鬼臼
乙叉苷效果不佳的患儿,可改用表鬼臼
毒噻吩甲基苷,表鬼臼毒噻吩甲基苷+吗替麦考酚替代,对于不能耐
受环胞素A或疗效不佳者是另一可行
的选择.
【关键词】噬细胞综合征;组织细胞增多病;噬细胞综合征一O4方案;
儿童
TreatmentofEBV—HemophagocyticLymphohistiocytosisWithHemoph
agocyticLymphohistiocytosis-04
Protoco1.XUEHong—man,CENDan—yang,XIAYan,LIANGLi—yang,WUBao—jing,LIWen—yi.
DepartmentofPediatrics,SecondAffiliatedHospital,SunYat—SenUniversity,Guangzhou510120,
China.(Correspondingauthor:LIWen—yi,Email:liwenyisums@yahoo.COm.cn)
[Abstract]ObjectiveToevaluatetheefficiencyofHLH一
04protocolonchildrenwithEBV-
hemophagocytic1ymphohistiocytosis(EBV—HLH).MethodsTheclinicalfeatures,ratesoftherapeutic
responseandprognosisof12childrenwithEBV—HLHwhichwerediagnose
dandtreatedinthedepartment
ofPediatrics,SecondAffiliatedHospital,SunYat—SenUniversityduringA
pril2005toApril2008,were
retrospeetivelvanalyzed.AllpatientsfulfilledthediagnosticcriteriaforEBV—HIHaccordingtothe
HIH一
04protocol,namely,positivityfortheEBVgenomeandpositiveanti—viralanti
bodyintheblood.The
therapeuticprotOCOlwasbasedontheHLH一
04protocolwithsomechangesiftheeffectwaspoorortheside
effectsofdrugswereserious,suchasteniposideinsteadofetoposide,cellceptinsteadofcyclosporineA,or
cellcept十cvclosporineAinsteadofetoposide.Results?
Clinicalfeatures:Allthe12EBV-HLHpatients
hadpersistenthyperpyrexia,splenomegalyandhematocytopenia.1hadconvulsion.Serumferritinin8cases
wasover500mg/L,triacylglycerolin6caseswasover3.0mmol/L,fibrinogenin5caseswaslessthan
1.5g/L,theamountofthenaturalkillercellin8caseswasdecreased,andthehem0phagocytosiswasfound
作者单位:510120广州,中山大学附属第二医院儿科
通讯作者李文益(Email:liwenyisums@yahoo.COlTt.on)
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论着?
中华妇幼临床医学杂志(电子版)2009年旦箜鲞箜塑堕!鱼!塾!!!兰!
兰!:生!!!:!:!!:!::!!!:
in12casesofbonemarrowbiopsyexamination.?
Treatmentresponse:1patientquitthetreatmentafter
finaldiagnosis,andthemedianfollow—uptimeoftheother11patientswere1
7months(10,36months).
Duringtheear1ystageoftreatment,themediantimeforcompleteremission(CR)was21days.10achieved
completeremiSSionatthe14th,
42thday,1couldnotachieveremission(NR)after112days,but
teniposideandcellceptwasgivenandthepatientachievedcompleteremissionatday118andkeptcontinue
completeremission(CCR)finally.Duringthemaintenancestage,9patientsachievedcontinuecomplete
remissionandtheircontinuecompleteremissiontimewas932months.And8caseswithdrewdrus,the
timeofdrugwithdrawa1were1,
19months,1patientlostfollow—upafter11monthsoftreatmentbecause
ofrelapse.1patientrelapsed10monthslaterafterdrugwithdrawal,whowasreceivingdrugtreatment
subsequentlv.ConclusionMostofEBV—HLHchildrencanbeeffectivelycontrolledbyimmunochemical
theraDybasedOntheHLH一
04protoco1.Etoposidecanbereplacedwithteniposideifitseffectisbad;and
cellceptisanotherfeasiblechoiceforthosewhoarenottolerantCsAorcannota
chievegoodeffect.
【Keywords1hemophagocyticlymphohistiocytosis;histiocytosis;hemopha
gocytic
lymphohistiocytosis一04(HLH一04);child
EB病毒(epstein—barrvirus,EBV)相关性噬血细
胞综合征(epstein—barrvirus—hemophagocytic
lymphohistiocytosis,EBV—HLH)为一种继发性噬血
细胞综合征(hemophagocyticlymphohistiocytosis,
HLH),如不立刻治疗,患儿死亡率很高口].2006年李
文益等曾报道采用HLH一04方案1年余成功治愈5例
HLH患儿.本研究总结2005年4月至2008年4月
3年中应用该方案及某些改良措施治疗12例儿童
EBV—HLH的结果,现报道如下.
1材料和方法
1.1诊断
对本组所有患儿的诊断均符合国际组织细胞协会
HLH一04诊断指南[及EBV—HLH的诊断标准.
即采用PCR方法在患者血液中发现EBV阳性基因表
达,原位点杂交方法证实壳抗体(VCA)一IgG(+).
1.2临床资料及临床特点
本研究选择12例2005年4月至2008年4月在
本科确诊为d’JhEBV—HLH患者,其中男性患儿为9
例,女性为3例;年龄为5个月,12岁,平均年龄为4
岁.本组患儿均无HLH家族史.
本研究l2例患儿均有持续高热(热程为7d,45d)
症状.其中,脾大为9例(3.0cm,7.5cm).12例患儿
均伴血细胞减少,血红蛋白(Hb)为(50,101)g/L,白细
胞(WBC)为(0.68,3.95)×10./L,血小板(Pit)为(2--
267)×10./L.其中,8例血清铁蛋白(serumferritin,
SF)?500mg/L,6例三酰甘油(triglyceride)?
3.0mmol/L,5例纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)?
1.5g/L,8例外周血自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞
数量降低,所有患儿骨髓细胞涂片均可见噬血细胞现
象.1例出现抽搐,头颅核磁共振成像(MRI)及脑脊液
(cerebrospinalfluid,CSF)检查无异常(表1).
1.3病原学分析
采用荧光原位杂交血清学检测分析EB病毒抗
体:VCA—IgG/IgM,早期抗原(EA)IgG和EBV核抗
表112例EBV-HLH患儿的临床特点
Table1Clinicalfeaturesof12patientswithEBV—HLH
LDH:乳酸脱氢酶(1actatedehydr0genase);BM:骨髓(bonemarrow)
妇幼临床医学杂--I=(电子版)2009年6月第5卷第3期
ChinJObs/Gyne8LPediatr(ElectronicVersion),June2009,Vo1.5,No.3
原(EBNA)IgG滴度及采用时实PCR方法检测血清
EBV—DNA.
1.4治疗方案
本治疗方案分为早期治疗和维持治疗两个阶段.
早期治疗时,所有患儿按照HLH—O4方案:地塞米
松(dexamethasone,DXM)起始剂量为第1,第2周口
服10rag/(m?d),第3周起每2周减]/2量至第8
周停药;第1,第2周鬼臼乙叉苷(etoposide,VP16)剂
量为每次为150mg/m,每周2次,第2周后改为每周
1次至第8周;同时开始口服环孢素A(CsA)治疗,从
第9周开始的维持治疗包括每2周连用3dDXM
[1orag/(m?d)]+VP16(150mg/m),每2周1
次,然后,继续口服CsA,总疗程为52周.早期治疗
后,评价治疗结果显示,临床症状和体征明确消失,实
验室检查正常,包括影像学和骨髓噬血细胞检查消失
为完全缓解(completeremission,CR);患儿有持续发
热和其他HLH症状,异常高SF或骨髓中仍有噬血细
胞为部分缓解(partialremission,PR),可继续给予原
方案或改用表鬼臼毒噻吩甲基苷(teniposide,VM26)
每次150mg/m.,每周1次+吗替麦考酚(cellcept,
MMF;骁悉)(25,30)rag/(kg?d)口服治疗,直至
CR.部分患儿给以更昔洛韦(荷普欣)清除EBV治
疗.
2免疫化学治疗结果
第3周改用cellcept,患儿耐受良好).在8周的早期
治疗阶段,这7例患儿均CR(14d,25d);目前病例3
尚在维持治疗中,持续完全缓解(continuecomplete
remission,CCR)已达9个月.其余病例已停药观察
1,19个月,无一例复发.2例(病例2和7)分别在治
疗第2,第3周持续高热,肝,脾进行性增大,肝功能急
剧恶化,遂将VP16改为VM26,均于2周后(第30,
第42天)CR,其后一直予VM26化疗,目前病例7已
停药5个月.病例2在准备停药前(11个月时)复发,
家人放弃治疗,失访.病例10为1岁男孩,予HLH—
O4方案9周后仍未缓解(noremission,NR),且在第
16周前反复复发,将VP16改为VM26,并加用
cellcept,于第17周时CR,目前已随访32个月,停药
17个月.病例6已随访36个月,诊断为”EBV慢性
活动性感染(CAEBV),EBV—HLH”予HLH一04方案
诱导5d,体温正常,肝,脾缩小,1个月后CR.该病例
曾在病程第7周时,因外周血CD.异常升高予CD.单
克隆抗体(美罗华)治疗一次后,出现骨痛,发热,皮疹
等未再用药,2个月后,外周血CD.降至正常;病程8
个月时,曾发热,肝,脾大,考虑为”CAEBV”,开始加用
cellcept,于病程第11个月时HLH复发,家人不同意
行造血干细胞移植,再行HLH一04方案治疗(以VM26
代替VP16),并给予兔抗胸腺球蛋白(即复宁,兔
ATG),但出现超高热,剧烈骨痛,血压波动等对即复
宁难以耐受的不良反应而停药.因VP16与VM26累
12例EBV—HLH患儿的免疫化学治疗结果(表积剂量已分别达4500mg/m.及2700mg/m,虽病
2)显示,7例(病例3,5,8,9,11,12)确诊后即按情仍反复,于31个月时停止使用VP16与VM26,采
HLH一04方案给予VPl6+DXM化疗,同时口服CsA用每周3次肌内注射a一干扰素(interferon,INF)及
(病例4因服用CsA引起难以忍受的双足痛,于治疗DXM治疗3d,目前CCR达3个月.
表212例EBV-HLH患儿的免疫化学治疗结果
Table2Resl】1tsoftheimmI】nochemica1treatmentof】2C8seswithEBV—HI,H
病例编号早期治疗方案CR时间(d)维持治疗方案结果
1放弃
2HLH043WNR
VP16一VM262周CR
3HLH一04
4HLH04(+荷普欣)
第3周CsA致双足痛,改用MMF
5HIH一04
6HLH一04
HLH一04(+更惜罗韦)2周NR
VP16一VM262周CR
HLH04
HLH04
HLH一049周NR
16周前反复复发
VP16一VM267周+MMF
HIH一04(+更惜罗韦)
HLH一04
42HLH一04(VM26)
3OHLH一04(VM26)
17HLH一04
21HIH一04(CsA+MMF)
17周HLH一04(CAs十MMF)
14HLH一04
25HLH一04
11个月复发,后失访
随访1O个月,CCR9个月
随访31个月,停药19个月
随访31个月,停药19个月
随访36个月,11个月起反复复发及
CAEBV,予VP16十VM2631个月,NR,改
用a-INF
随访17个月,停药5个月
随访13个月,停药<1个月
随访13个月,停药<1个月
随访32个月,停药17个月
随访19个月,停药4个月
随访13个月,停药1个月
OOOO
HHHH
LLLL
HHHH
411O
l223
中华妇幼临床医学杂志(~)2009年6月第5卷第3期ChinJObs/Gy—
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,June2009,Vo1.5,No.3
性差的患儿,HLH一04治疗方案中并未提出替代药物.
Cellcept可高效,选择性地抑制鸟嘌呤核苷酸的经典
与欧美国家家族性HLH居多不同,日本,台湾等的合成途径,对淋巴细胞有高度选择作用,抑制淋巴细胞
文献资料显示,亚洲国家HLH患者中1/2为EBV相增殖和抗体产生[1引.本组患儿中,1例不能耐受
关.本研究对12例EBV-HLH患儿的诊断,均与国际组CSA,1例应用HLH一04方案4个月不能CR,故尝试
织细胞协会的HLH-04诊断标准?吻合,同时,通过PCR改用或加用cellcept治疗,患儿耐受较好,并获CCR.
方法或原位点杂交方法证实与EBV感染相关.本研究结果显示,早期采用HLH一04免疫化学治
过去认为],EBV—HLH是一种反应性,多克隆淋疗方案治疗EBV—HLH能获得较好疗效.对于VP16
巴组织细胞增殖性疾病,无需行增强化疗.但近年实不敏感的难治性EBV—HLH患儿,可酌情使用VM26,
验室和临床观察发现],很多EBV—HLH为单克隆来控制病情.对于各种原因不能使用CsA的病例,可以
源,对含VP16的治疗方案反应好.本研究12例改用cellcept替代.
EBV—HLH中,7例(58.3V0)在治疗之初即采用以龛睾古击}
VP16为基础的免疫化学方案,均于4周内CR,停药
1,19个月无复发.Imashuku等[73建议,对于VP16H小J,HorneAC,Ai.M?HLH2004:Digiand
治疗8周PR的患儿,应给予更强的化疗,但未提出具P幽Blo.ic,2oo7,48(2):24.13.
体方案.VM26与VP16一样,作用于DNA拓扑异构2YamashitaN,KimurH,MorihimaT.Vir.l0gica1aspects0f
酶1IE83,VM26的作用强度为VP16的5,1O倍.本Epstein—Barrvirusinfection?AcaMedOksyama,2005,5.(0):
研究对难治或反复复发的4例病例改用VM26替代3
,Hzw,cDY,Ttt.fh.phg..yti
VP16进行治疗,2例已分别停药5个月和17个月,表lymph0histi.cvt0siinchildrenithHLH一04Protoco1.JApp1
明对于部分难治或耐药的患儿,以VM26代替VP16ClinPractPediatr,2006,21(15):989—990.
能提高疗效,改善预后.Eh于本研究病例数少,尚需进hukus?ukm把
一
步观察,积累资料.Reonco1/Hmt.1,2oo2,44(3):259—272.
EBV—HLH有时很难与CAEBV相区别,且二者5ImashukuS,KuriyamaK,SakaiR,Ptn1.Trearmentofepstein一
可并存,因此增加了治疗难度[g].本研究病例6在病barrvirus-associatedhephagocy”clymphohistiocy?V-
程中,即表现为持续CAEBV和EBV—HLH反复复diain
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发,对加强化疗及免疫抑制治疗效果均不佳,因家人不
6L.js,KgJH,L.GK,1.Successf1tttof.psli”
同意,未进行干细胞移植治疗.而其VP16和
VM26barrvirus—associatedhemophagocyticlymphobistiocytosiswith
使用,累积剂量已达720omg/m2,为避免第二肿瘤等HLH-94p
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发生,目前,该患儿仅采用每周肌内注射3次a—INFp.fpatitithpstin-birus-associatedhemophg0cyti.
[剂量为每次(5,lO)×10u],同时每2周口服DXMlympbohistiocytosis.Haematologica,2004,89(2):183188.
3d(剂量为10mg/m),最近一次CCR达3个月.0si?V,NgiAS,K”JK,ea1.P1n卜basedanticancer
Lin等口.”报道,采用a—INF及甲基强的松龙成功治疗”
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ci”;mpon
1例EBV+单克隆T细胞大量扩增伴CD5下调的179ImashukuS.Clinica1featuandtreatmentstrat娌iesofEpstein一
个月EBV—HLH女性患儿证实,治疗后扩增的T细胞
associatedhemophagocyticlymphohistiocytosis.Crit Barrvirus—
被清除.a—INF在EBV—HLH治疗中的地位和作用尚10:ievMOnTc,ocHhema.0H2,.44(3c)J:,Mi..i..f
倚进一步
明.EBV+m0n0clonalTce11swithCD5downregulationinEBV—
CSA因具可抑制细胞毒T细胞的激活和抑制associatedhaemophagocyticlymphohistiocytosis.JClinPathol,
Thl细胞合成细胞因子的作用,过去当HLH治疗出..’.’’:.一..?
现粒细胞减少时,推荐在停用化疗药物的同时快速而?
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U.F
.alA...p
短期静脉输注CSA,以控制患儿细胞因子的过度释2005,82—88.
放,恢复粒细胞计数,从而使化疗安全进行,并获更好
12BuellC,KooJ?Long—termsafetyofmycophenolatemofetiland
疗效O在HLH一04方案中,csA地位加强,在早期cydp.”:A
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薛红漫,岑丹阳,夏焱,等.噬血细胞综合征一04方案治疗小儿EB病毒
相关性噬血细胞综合征[J/cD].
中华妇幼临床医学杂志:
电子版,2009,5(3):272—276