乙氧次甲基丙二酸二乙酯的合成研究

精 细 化 工 i991年 第8卷 乙氧次甲基丙二酸二乙酯的合成研究 王 埕 华 (淅讧工学院化工系．杭州ZIp3[O0[4) 本文提出了以硫酸镍和乙酸为催化剂 由丙=酸=乙酯和原甲馥三乙醇合成乙氧珠甲基丙二酸的新方法．在用 正交试验筛选出的最佳条件下，目标产物的产率在盯 晌以上． 乙氧次甲基丽二酸二 乙酯Ethoxymethy- 1ene mMonic ester(简写为 MME)，结 构式 C 2H OCH=c(COOC=H )±，为 无 色 油状液 体，沸 点 279～281℃ (分 解)，折光 率 I．4600(1)。 EMME是重要的有机合成中间体，它与 芳胺 (或肼 )缩台、环化，可生成相应的羟基 睦啉(或呲唑)羧酸酯，广泛用于医药和农药的 合成(2~93。EMME可用丙二酸二乙酯(MDE) 和原 甲酸三 乙酯 (OFE)为原料制备。 其经典 的台成法(10)是在 无水氯化 锌催化下，并加入 二摩尔以上乙酐来吸收反应中产生的乙醇，同 时将副产物乙酸乙酯 不 断 蒸 出，从而获得产 品。此合成法不但消耗大量乙酐，而且反应时 间长，产率低 (按所用的 MDE计，仅50嘶～ 60嘶)。 近年来，国外多次报导(11~133，在用路易 士酸催化荆的同时 ，加入 C。～c 的低级饱和 羧酸，对反应有明显的催化作用，无需加入大 量 乙酐，即能在较 短 时 间 内 得 到 高 产率的 EMM E 。 所用 的路易士酸催 化剂，如若以醋 酸锌、硫酸锌 (或相应的镍 盐 )来代 替氯化 锌 ，则可避免催化剂对设备的腐蚀 。反应可在 烃类溶剂 (如甲苯、二甲苯 )中进行，也可不 用其他溶剂，而在过量的OFE中进行 本试验以硫酸 镍 和 乙 酸 作 催化 剂 ．用 MDE和过量的 OFE合成 EMME， 并用正交 试验对合成反应的最佳条件进行筛选，其产率 与文献报导相符 一 、 实 验 1．主要曩料 丙二酸二 乙酯 (MDE)：化 学 纯，含量 >97嘶；原甲酸三 乙酯 (OFE) 化学纯，沸 程 143～147℃；冰 乙酸 (HOAc)： 化学纯 ； 硫酸镍(NiSO．·6HtO)；化学纯。 2．合成反应方程式 CH，(COOC；H。)；+HC(OC zHt)。 !： ! 兰： 竺 148～158℃ clH,OCH-C{COOClH )z+z(：zH,OH j．实验步舅 在装有搅拌、温度计及分馏柱 (分馏柱连 接冷凝管和接受器 )的 r00m1三口烧瓶中，加 入 0．1tool丙二酸二 乙酯和一 定量的 原甲酸三 乙酯及 乙酸、硫酸镍，在搅拌下将反应物慢慢 加热，当反应 混 和 物 温 度 升 至 130～135'C 时，开始有馏 出 液， 保 持 在 此 温 度 下反应 ’ 30rain，然后 升 温， 在 148～1 58℃ 反应数小 时，反应结束后．待反应混和物冷却至室温，进 ． 行减压蒸馏 ，先在 4kPa压力下蒸去未反应的 OFE(回收 )，再在 0．67kPa压 力下蒸馏， 收集I 30～I 35℃馏分 ，即获产品。 例如 ，将 16g(0．1too1)丙 二 酸 二 乙酯和 44．5g(0．3too1)原甲酸三 乙酯．0．6g(0．0Itoo1) 乙酸 及0．28含l畸硫酸镍的甲醇溶液 (内含 1 0 tool硫酸镍 )充分混和，在搅拌下慢慢加 热 ，约1．5—2h后，反应物温度 升 至 l 30℃，． 此时开始有馏出液 (气相 温 度78—79'~C)， 保持在此温度下反应 30rain，然后逐渐升温， 约1h后 ，反应温度升至 1 48℃，馏出液不断增 多，使在 1 48～1 58％3下反应4h，共接收到馏{ 出液12．6ml，再保持在1 58℃下反应Ih，又接l 维普资讯 http://www.cqvip.com ● 第 3期 精 细 化 工 I C到 1．6ml馏出液 ，总共得到馏 出液 14．2m1 (11．2g)，’其中主要是乙醇 反应结束后．将 反应物冷却至室温，改装成减压蒸馏，先用水 泵抽气，蒸出来反应的 OFE，得 到 60～65℃ ／4KPa馏分共28．0g，为回收的OFE 然后改 用油泵 抽 气．接收到 l 30～l 32℃／o．67 KPa 馏分共 21．3g． 为 产 物 EMME， 其 产 率按 MDE及 转 化 的 OFE计， 分 别 为 98．5％和 88．5嘶。 在0．67kPa压力下蒸馏时，无低沸 点馏分，示丙二酸=乙酯几乎 100嘶 转化。 二、结果与讨论 1．曩售条件的簿选 根据文献报道，本试验筛选的条件及其范 围如下： 反应物配比(too1) OFE／MDE：2—3 催化剂用量(too1) · 33 · HOAc／MDE：0．25～O．025 NiSO ·6HiO／MDE：10 ～l0 ‘ 反应时问(11) 4—6 运用正交。将上述四项作为因素，各取 三个水平，即用L (3‘)进行正交试验。由于按 所消耗的OFE计的 EMME的产率 ，随各 因素 的变化较大．且 OFE价格较贵，因此，试验中 以此项作为 考 察。试验结果如表1所示。 由表 1‘可知．试验的各因素中．反应物的 摩尔 比c极差最大，说明在试验条件下， 反应 物的配比对EMME的产率影响很大．同时，从 表中可选出各因素的最佳 组合 为 At口。cIDt (A一 6) ． 为了进一步验证所筛选出的最佳条件，同 时，考虑到反应中使甩了过 量 的 OFE，未反 应的OFE应回收使甩。 因此， 又进行了以回 收的和新鲜的 OFE混合物为原料， 使用上述 袋 i EIVIME．台成的L一(3‘)正变试验结果 珂 试 验 条 件 。 试 驻 结 果 值 化 剂 碌 抖 反应时间 MDE EMME产率 A B C D 转化率 按稍耗的 按MDE计 备 注 H0Ae NiS0．·6Hl0 0FE 0FE计 号＼＼ MDE MDE —甄DE一 (m0” (皿o1) (mo” (h、 (嘀 (嘀) (嘀 A．1 (1)0．25 (1)10 (1)3．0 (1)4 100 83'．4 97．2 (1)IvIDE 0 ． 1mo1 A-—2 (1) (2)5×10。‘ (2)2．5 (2)5 lOCI 8o．6 92．6 A--3 (1) (3)10_． (3)2．0 (3)6 87．5 73． 90．0 (2)反应温度 148‘ l58℃ A--4 (2)0．1 (1) (2) (3) 90．0 74．6 95．5 Aw5 (2) (2) (3) (1) 了5 0 5了．1 87．0 (3)以 EMME产率 (捧 0FE计 ) A--6 ’ (2) (3) C1) (2) 100 髓 ．5 9 5 作试 指标 Aw7 (3)0．025 (1) (3) (2) 80．0 62．2 91．3 A--8 (3) (2) (1) (3) 10o 76．5 92．1 Aw9 (3) (3) (2) (1) 90．4 69．8 91．8 I 241．3 224．2 252．4 21,t．3 Ⅱ 2加 ．2 214．2 225．0 231．3 Ⅲ 208．5 231．6 192．6 224．4 鞍忧水平 ： A。BIclDt(A—6) I／3 80．4 丁4 7 84 1 71．4 因素 (主-．捷 ) ， C-．A．．B—D Ⅱ，3 73．4 11．4 "／5．O "／7．1 Ⅲ，3 e9．S TT．2 6,t．1 74．．8 R 10．9 5．8 z0．0 5．1 维普资讯 http://www.cqvip.com ·34- 精 细 化 工 1991年 第8卷 项 原 料 但 化 剂 反立时间 EMME产率 0FE 回收的0FE 瞎翕±酸 H0^ c 按请耗的 按MDE 各 荏 MDE 古 量 MDE MDE OFE计 计 路易±酰 (too1) (晴．重量 ) (too1) (m01) (h) ( ) ( ) B--1 3 50 NjS0．-61tl0 1o．‘ 0．1 5 87．4 98．8 <1)MD脚 ．1 B--2 3 75 NjS0‘·6I-I。0 10一‘ 0．1 5 88 t 98．2 tool ‘z)魇盥蕾度 B--3 3 75 NiS0．·61-It0 10一· 0 1 5 85．8 97 9 148～ l秘 1 C--I 3 Z口(0A曲t·2H·0 l0‘‘ I1．1 4 母5 1 97．8 C—七 3 Z~(OAc)，·嘲 -0 2 5×1o．‘ 0 1 4 聃．3 99．0 文献(11) C一3 3 2~(OAc) ·2HtO 2 5x10 ‘ 0 05 5 5 91．5 97 1 筛选出的 A：B C D 最佳条件作 试验，其结 果如表2所示，EMME产率与文献报道相符。 ． 产品柏嗣定糟果 一 试验得到的EMME为无色油状液体 ．其 物理性质及渡谱测定结果如下： b ．pI1 30,---, 2℃／o．67kPa：且 。：1．4601； IR v⋯ (液膜 )2998(=C—H)、 1 720(C= O)、1640(C=C)、1290 1245 1185、11 35、 1085(c--o)CIla-- (与 标准 谱图 相符 ){ HNMR：6H(C1．／TMS)1．36—1．46(gH． m．CH。)4．20(6H，m，CH：)，7。86(1H，S= CH)。 j．讨 论 ①由试验 可 知，当OFE和MDE以3：1 (mo )配比，用乙酸和硫酸镍作催化 剂，其用 量分别是 MDE的 10 和 10一too1．于 148— 158℃反应5h，反应程中不断将所生成的乙醇 蒸出．可制得 EMME。 DME的 转化率接近 100嘶，EMlE的产率 ，按 MDE及所消耗的 OFE计，分别在97呖和85呖以上 @本试验没有对反应温度进行筛选。因为 从试验情况看．反应混合物的温度是随着反应 的进行而逐步升高的．一般当反应温度上升至 1 3O一135℃．开 始 有馏出液，当温度达148℃ 时，馏出液明显增多 表示反应进行较快．故 试验中将反应 温 度控 制在 148一l58℃，以计 算反应时间。 ③由OFE和MDE合成EMME对，如反 应 不完全，则产物中可掘掘有墨薹氧 基丙=酸 = 乙醋 (C!H O)±CHGH(CO0ClH5)l，它 实际上是 生成 EMME过程中的一个中问体， 高温船使之再脱去一分子乙醇而转变成产物。 因此，试验中尽可能控制较高的反应温寝(实际 上是反应混合物的回流温度)．且在反应后期， 使保持158℃高温1 h，其目的是使二乙氧甲基丙 二酸二乙醋完全转变为 EMME。试验结果表 明，这是完全可能的，在筛选所得到的最佳条件 下，制得的 EMME产品纯度较高．减压蒸馏 沸程在 2℃ 以内，折光率与文献值基本相符 ’ 另外，笔者曾对溶剂法合成 EMME作过 初步试验 (用二 苯 作 溶 剂 )，发 现 所得 · 产品纯度较低，沸程较宽，折 光率 偏低 (n§。 1。4559) 这可能是因为在溶 剂法 中，由于溶 剂沸点的限制，反应温度较低．产物中混有少 量的=乙氧甲基丙二酸二乙醇，藏压蒸馏时不 易与ENME分离的缘故 对此．有待进一步 的试验和鉴定。 参 考 文 献 C 1) R．C．"w e~t，Handbook oI Chemist~'y ＆ Ph cs． C--366．RCR PfessInc．1983 (2) 郭高元辱．医药工业．(6)，3帅(1g86) (3) CA·103，160532y (41 CA．104，~07290f I t (5) CA．105：97339q，973~0h，2263蛇c，l91们4w (6) CA．110：57639x (下转第58页 ) 维普资讯 http://www.cqvip.com