肝病研究学会慢性乙型肝炎实践指南

·82· 世界感染杂志 2010年 第 1O卷 第 3期 World Journal ofInfectionVolume 10，Number 3，Jun2010 中予以考虑I3 j。推荐的这些建议对诊断、治疗和预 防方面提出了优选方法。建议应灵活应用，特别建 议均源于相关已发表的文献。达到推荐建议有证据 支持特点，AASLD 实践委员会对每一条推荐 建议划了等级分类 (表 1)。本指南将根据新的进 展讯息，定期予以更新。 表1 推荐证据级别 级别 I II 1 II．2 II一3 III 定义 随机对照试验 对照试验，但无随机 队列或病例对照研究 多时间系列、动态无对照试验 权威专家意见，描述性流行病学资料 2 引言 全球估计有3亿5千万人为慢性HBv感染者【8J。 以乙肝表面抗原 (HBsAg)阳性超过6mo为准，美 国大约有125万人为HBV携带者l ¨ 】。HBV携带者有 增加进展为肝硬化、肝失代偿和肝细胞癌发生率的 风险L1引。尽管大多数携带者不会从慢乙肝进展为其 它肝脏合并症，但15％-40％患者在一生中将会出现 严重的后果『1引。本指南对既往AASLD指南进行了修 改，反映在新知识和针对HBV获准使用的新抗病毒 药物。指南中推荐建议涉及： (1)慢性HBV感染 者的评估； (2)HBV感染者的预防； (3)慢性感 染者的处理；(4)慢性乙型肝炎的治疗。有关等待 肝移植的乙肝患者处理和乙肝肝移植后复发的预防 已在近期发表的综述文章中阐述，尚未列入本指南 的内容[14]。 3 HBV感染者高危人群的筛检 全球HBsAg流行率有很大差异，根据HBsAg携 带者的流行率≥8％、2％～7％和<2％，按国家划分为 HBV感染率高、中和低流行 。 。在发达国家， 从流行率高的或中等流行国家来的移民和高风险行 为者中流行率较高 ⋯。 HBV的传播，可通过皮肤、性接触及密切人与 人接触，如开放性切口和溃疡部位传播，尤其在高 发地区中的儿童[10】。HBv能在体外长期生存[1 8I ]。 急性暴露后有发展为慢性HBV感染 的风险，从 HBeAg[~lt性母亲所生新生儿90％到婴儿期至<5岁的 儿童25％～30％及成人<5％【2u_24】。此外，免疫抑制者 在急性感染后更易发展成慢性HBV感染【2 引。如美 国等国家对大多数婴儿、儿童和青年已进行乙肝疫 苗预防接种，在入托中心或学校传播HBV风险非常 低，HBsAg[~[I性儿童不应被隔离或阻止参加活动， 包括体育运动。 表2揭示了对HBV感染的筛检人员和高危人群 及血清阴性者的免疫【I 。HBV感染筛检应包括 HBsAg和乙肝表面抗体 (anti．HBs)。此外，乙肝 核心抗体 (anti．HBc)也能使用，但只有在HBsAg ~Hanti．HBs阳性时进一步区分是感染，还是免疫。 表2 应筛检的HBV感染高危人群 · 出生于HBV高 和中等十流行地区的人员，包括移民和收养的儿童{§ 一 亚洲：所有国家 一 非洲：所有国家 一 南太平洋岛屿：所有国家 一 中东 (塞浦路斯和以色列除外) 一 欧洲地中海：马耳他和西班牙 一 北极地区 (阿拉斯加的土族人群、加拿大和格陵兰) 一 南美洲：厄瓜多尔、圭亚那、苏里南、委内瑞拉和玻利维亚的亚 马孙地区、巴西、哥伦比亚与秘鲁 一 东欧，除匈牙利外的所有国家 一 加勒比地区：安提瓜和巴布达、多米尼加、格拉纳达、海地、牙 买加、圣基茨和尼维斯、圣卢西亚、及特克斯和凯科斯群岛 一 中美：危地马拉和洪都拉斯 · 推荐筛检的其它人群 一 出生于美国的婴儿期不接种疫苗而父母亲出生于HBV感染高流 行区 (≥8％) 一 HBsAg阳性者的家属和性接触者§ 一 既往注射过毒品者§ 一 有多个性伴侣或性传播疾病史者§ 一 男性同性恋者§ 一 监狱的同狱犯人 一 长期ALT或AST升高者§ 一 HCv或HIV感染者§ 一 肾透析患者§ 一 所有孕妇 一 须接受免疫抑制剂治疗患者 HBsAg流行率8％；~'HBsAg流行率2％～7％；±如第一代中发现 HBsAg[~性者，后代应被；§血清学阴性者应接种乙肝疫苗 有些人anti—HBc检查可呈阳性，但无HBsAg或 anti．HBs。发现单纯anti—HBcI~H性可能性由各种原因 所引起。(1)anti—HBc可作为慢性HBV感染的标志， 这些人群中，HBsAg减少至无法检测的水平，但 HBV．DNA通常仍可检测，肝组织比血清中更为常 见。此情况在HBV感染的高流行区人员或感染免疫 缺陷病毒者 (HIV)或丙肝病毒 (HCV)者中并非 少见Lz 。(2)anti—HBc可作为既往感染恢复后的免疫 标志物。在这类人群中，anti—HBs减少至不可检测 水平，但用单剂量HBV疫苗接种后能观察到记忆应 答【2引。(3)anti—HBc可能是假阳性测试结果，特别是 来 自于低流行地区的无HBV感染风险因素的人员 中，这些人员对乙肝疫苗接种的应答类似于无任何 HBV~I清标志物者[1 oI ' 。(4)anti—HBc可能是急性 乙肝窗口期唯一的HBV感染标志物，这些人员抗 一 HBc IgM检测应是阳性。 对应接受HBV感染检测人群的推荐意见 建议1：下列人员应接受HBV感染检测：出生 世界感染杂志 2010年 第 10卷 第3期 World Journal ofInfectionVolume 10，Number 3，Jun2010 ·83· 于HBV感染高或中等流行区的人员 (表2)、出生 于美国的婴儿期不接种疫苗而父母亲出生于HBV 感染高流行区者、长期转氨酶升高者、须接受免疫 抑制治疗患者、男性同性恋者、有多个性伴侣或性 传播疾病史者、监狱里犯人、注射过毒品者、血液 透析患者、HIV或HCV感染者、妊娠妇女和HBV感 染者的直系亲属、家庭成员及有性接触者。应进行 HBsAg和anti—HBs检测，血清学标志物阴性者应注 射疫苗 (I)。 4 乙型肝炎的健康教育和预防 4．1 健康教育 应告诫慢性HBV感染者有关生活 方式的改进和预防传播及长期监测的重要性。对慢 性乙肝的进程已显示没有特殊饮食方法具有任何影 响。但饮用大量酒精 (女 ~>20edd，男一[~>30g／d) 可能是进展为肝硬化的危险因素p 31]。 应告诫 HBV 携带者有关传播给他人的忠告 (表3)。家庭成员和固定的性伴侣是处于增加HBV 感染的高风险中，因此，如他们 HBV 血清标志物 检测阴性应予疫苗接种l】圳。对未进行检测或没有完 成全程免疫的偶尔性伴侣或固定性伴侣，应使用安 全套。告诫 HBsAg阳性的孕妇，应将实情告知医务 人员，确保其新生儿在分娩后立即使用乙肝免疫球 蛋白 (HBIG)和乙肝疫苗L1⋯。HBIG和乙肝疫苗同 时应用对围产期 HBV传播的预防已显示 95％的有 效性，而对血清 HBV—DNA 水平极高 (>81og10 IU／mL)的母亲携带者疗效较低 引。发现从受 感染HBV的医务人员传播于患者的情况极少【3 。引。 对从事卫生保健工作的 HBV携带者，疾病控制和 预防中心建议 HBeAg阳性者在事先无专家告知和 建议下，不应从事有暴露倾向的操作；如有专家告 知应允许他们进行这类操作【j 。此情况包括在操作 前将其 HBV状况告知未来的患者。CDC尚未用血 清HBV．DNA 水平作为限制临床操作的，而几 个欧洲国家采用 200～20 o00IU／mL不同阈值水平来 确定 HBsAg阳性医务人员是否允许进行有暴露倾 向的操作【3 7l J。 从单纯抗一HBc阳性者输血和非肝脏固体器官 (肾脏、肺、心脏)移植后感染风险是低的，0％到 13％ 。已有报道从 HBsAg阴性、抗．HBc阳性供 体的肝移植后感染风险率高达 75％，且与受体HBV 的免疫状态相关【4m ¨ 。如 HBV血清反应阴性的受 体使用抗。HBc阳性的供体器官，应给予抗病毒治疗 以防止 HBV 感染。虽然尚未确定预防性治疗的适 宜疗程，但对非肝脏固体器官移植限定 6～12mo疗 程可能足够了。对肝移植，建议进行终生抗病毒治 疗，但是否需要 HBIG尚不清 。 表3 对感染者有关HBv传染给他人的预防推荐 HBsAg阳性者应该 · 给予性接触者疫苗接种 · 如性伴侣未接种疫苗或无自然免疫，性生活时使用安全套 · 不能共用牙刷或剃须刀 · 覆盖开放性创面和抓痕 · 使用去污剂或漂白剂清除血溅 · 不捐献血液、器官或精子 HBsAg 阳性的儿童和成人 · 可以参加各类活动，包括接触性体育运动 · 不应限制入托或入学，不应与其它孩子隔离 · 可以共用食物、餐具或与他人接吻 4．2 乙肝疫苗预防接种 近期CDC和免疫实践咨 询委员会 (ACIP)的指导战略中概述了有关疫苗接 种的建议【 。¨对仍处于感染风险的人员，如医务 工作者、HBsAggD性母亲所生的新生儿和慢-t~nBV 感染者的性伴侣建议进行随访检查。而建议血液透 析患者每年进行1次检测，因持续暴露于HBV高危 个体的免疫力迅速衰退。 4．3 对慢性HBV感染者的乙肝传播的健康教育和 预防的推荐意见 建议2：应告诫携带者如何预防HBV传播 (表3) (III) 。 建议3：HBV携带者的性伴侣和家属，如HBV 血清学标志物阴性应接种乙肝疫苗 (III)。 建议4：HBV感染母亲所分娩的新生儿应在出 生时接受HBIG和乙肝疫苗，并完成推荐的全程疫苗 接种 (I)。 建议5：持续处于HBV感染风险者，PHHBsAg 阳性母亲所生的婴儿、医务人员、血液透析患者和 携带者的性伴侣应接受疫苗应答的检测 (III)。 · 母亲是HBV携带者所生的新生儿在疫苗接种 后9～15月龄时应进行监测，其它人群应在最后1个 剂量疫苗接种后1-2mo时监测 (III)。 · 长期血液透析患者推荐每年随访监测疫苗应 答情况 (III)。 建议6：建议乙肝携带者戒酒或限制饮酒(III)。 建议7：仅有抗一HBcN性者和来自低流行地区 且无HBV感染风险因素者，应给予全程乙肝疫苗接 种 (II一2)。 5 HBV基因型 已发现标记ANn的8种HBV基因型 f删。HBV 基因型的流行率因地理位置而异。美国已能检测到 所有已知的HBV基因型，基因型A、B、C、D 和E．G ·84· 世界感染杂志 2010年 第 10卷 第3期 World Journal ofInfectionVolume 10，Number 3，Jun 2010 的流行率分别为35％、 22％、31％、10％和2％【 引。 近期资料提示HBV基因型在HBV相关的肝病 进展和干扰素治疗的应答中可能起重要作用}4引。从 亚洲研究中发现HBV基因型B与基因型C相比，前者 有较早期的HBeAglIIL清转换，HBeAg／fll清转换后持 续更持久，很少有活动性肝病的炎症坏死，进展为 肝硬化发生率较低，进展为HCC的百分率也较低 6。 】 。 其它HBV基因型与肝病进展之间的相关性不 清楚。 几项普通干扰素 a (IFN．Q)研究和～项聚 乙二醇化IFN．Q(peglFN—Q)治疗研究显示与基因 型C~IJD相比，基因型A和B有较高的HBeAg／I]J．清转 换率I5 J。另一项peglFN一0研究报道基因型A，不 如基因型B有较高的HBeAg血清转换率【 J。核苷类 似物 (NA)治疗研究并不显示出HBV基因型和应 答率间任何相关性。因此，建议在临床实践中对 HBV基因型检测前，需要有关HBV基因型和治疗应 答相关的附加资料。 6 慢性HBV感染的术语和自然史 表4概括 了2000年至2006年国立卫生研究院 (NIH)有关乙型肝炎的处理会议上所采用的HBV 感染临床术语上取得一致的定义和诊断标准l3 ]。 慢性HBV感染的初期，血清HBV．DNA水平很 高，并存在HBeAg。多数携带者最后出现HBeAg消 失和产生针对HBeAg的抗体 (抗一HBe) ¨卯 。 经围产期获得HBV感染的个体中，HBeAgI~t性 者中较大百分率患者有高水平的血清HBV—DNA载 量，但ALT水平正常【6 J。这些患者被视为处于“免 疫耐受”阶段。许多这类患者在以后生命中发展成 ALT水平升高的HBeAg阳性慢性乙肝l6 。在撒哈 拉沙漠以南的非洲、阿拉斯加州和地中海国家中， HBV的传播通常发生于儿童期的人与人间的传播 口 。 这些人群中大多数HBeAg[~性儿童ALT水 平升高，抗一HBe血清转换常出现于接近青春期或在 青春期后不久。在发达国家，HBV感染通常在成人 期通过性传播和使用注射毒品传播【9 J。尽管可 用的纵向资料极少，但肝病通常发生于HBV—DNA 高水平人员中。 ALT水平升高的携带者中，HBeAg清除率平均 为每年8％～l2％【57_6。 ，但在免疫耐受期的携带者 (多数ALT水平正常的亚O,I,IJL童和青年人)【6 ] 和免疫受累的受试者中很低[ 加】。HBeAg清除可能 继于ALT水平升高的肝炎发作之后[58,60]。年龄较大、 ALT水平较高及HBV基因B型 (对照C型)与较高的 自发 N!HBeAg清除率相关。 表4 HBV感染使用的临床术语词汇表 定义 慢性乙型肝炎 由于持续乙肝病毒感染导致肝脏慢性炎症坏死性病变。慢性乙型肝 炎可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎 非活动 ~HBsAg携带者状态 持续肝P~HBV感染，但无显著、进行性炎症坏死性病变 乙肝痊愈 即往HBV感染，现无病毒学、生化学或组织学的活动性病毒感染或 疾病依据 乙肝急性恶化或复发 间断性丙氨酸氨基转肽酶活性升高大于正常值上限lO倍或大于基线 值的2倍 乙肝再活动 既往非活动HBsAg携带者或乙肝痊愈者重新出现肝脏活动性炎症坏 死病变 HBeAg清除 既往HBeAg~性者出现HBeAg消失 HBeAglIIL清转化 既往HBeAgFH性而anti-HBe阴性者出现HBeAg消失，并检测到抗 一 HBe HBeAg逆转 既往已HBeAg阴性而抗一HBe阳性者重新出现HBeAg 诊断标准 慢性乙肝 (1)HBsAgI~性>6mo (2)HBV-DNA>20．000 IU／mL (10 copies／mL)，HBeAg~性慢性乙 肝常见低值2，000～20，000 Iu／mL(104-10 copies／mL) (3)ALT／AST水平持续或间段性升高 (4)肝活检显示中度或重度炎症坏死的慢性肝炎 非活动HBsAg携带者 (1)HBsAg~H性>6mo (2)HBeAg阴性，抗一HBe阳性 (3)HBV．DNA<2 000 IU／mL (4)ALT／AST水平持续正常 (5)肝活检证实没有明显的肝炎 乙肝痊愈 (1)既往有急性或慢性乙肝病史，或现存在抗．HBc阳性／阴性±抗． HBs (2)HBsAg阴性 (3)血清HBV DNA不可检测水平 (4)ALT水平正常 使用敏感的PCR~U定法可能检测出极低水平 自发 l~HBeAglflt清转换后，67％～80％携带者 HBV—DNA水平较低或呈不可检测水平，ALT水平正 常者，肝活检显示轻微或无炎症坏死改变—— “非 活动性携带者状态’’[15’ ， ， 。J ' ， 1。约4％～20％ 非活动性携带者HBeAg有一次或多次阳转。仍保持 抗 HBe]~H性者中，10％～30％患者持续存在ALT升高 和HBeAgfflt清转换后高HBV-DNA水平；约10％～ 2O％的非活动性携带者可出现HBV复制被再激活和 静止多年后肝炎恶化 1。因此，~tNHBsAg 阳性、HBeAg阴性携带者需连续检测以确认是否证 实处于“非活动性携带者状态”，并需要长期随访来 确认非活动性状态是否持续。HBeAg清除，无论是 自发性的，还是抗病毒治疗后都会减少肝失代偿性 改变的风险和提高存活率[73-81】。 世界感染杂志 2010年 第 10卷 第 3期 World Journal ofInfection Volume 10，Number 3，Jun 2010 ·85· HBeAg~／1清转换后经一段时间的静止期，继后 出现持续中等或高水平HBV复制或HBV复制再激 活，造成HBeAg阴性慢性乙肝，其以HBV-DNA水 平>2 000IU／mL和持续肝内炎症坏死为特征【 J。 HBeAgg~J性慢性乙肝的大多数患者在前C区或核心 启动子区有HBV变异株 跚 。HBeAg阴性慢性乙肝 患者较HBeAg阳性慢性 乙肝患者有更低的血清 HBV-DNA水平 (2 000—20 000 ooo~L2oo 000-2 000 000 000 IU／mL)，病程中更易波动。由于HBeAg阴 性慢性乙肝象征着慢性HBV感染病程中较后的阶 段，这类患者年龄也较大，并有更多的晚期肝脏疾 病[82． ， 们。 每年约有0．5％HBsAg携带者将会出现HBsAg 清除。其中许多人会产生抗．HBs l6 J。然而，半 数患者血清 中仍能检测出低水平的HBV-DNA。 HBsAg被清除者中预后能改善，但有HBsAg清除后 数年发生HCC的报道，尤其是年老者或HBsAg被清 除之前已进展为肝硬化者[6 91-95]。 6．1 影响HBv肝病进展的相关因素 与肝硬化发 生率增加的相关宿主和病毒危险因素包括年龄较大 (长期感染)、 HBV基因C型、HBV-DNA高水平、 长期饮酒和合并丙型肝炎病毒 (HcV)、丁型肝炎 病毒 (HDV)或人类免疫缺陷病毒 (HIV)感染有 关【9 】。与肝硬化或HCC风险增加的环境因素包括 重度酗酒，致癌物质如黄曲霉毒素及近期较大的吸 烟量有关 引。 发生HCC的患者风险因素包括男性、HCC家族 史、老年人、有抗一HBe~IJHBeAg逆转史，肝硬化、 HBV基因C型、核心启动子变异和合并HCV感染【6 ’ ' 。 尽管肝硬化是HCC的重要风险因素，但 30％～50％与HBV相关的HCC患者并无肝硬化史【j l。 近期几项来 自亚洲大规模HBV携带者的队列前瞻 性随访研究发现，HBeAg~IHBV-DNA高水平的存 在是后期发生肝硬化和HCC的独立风险因素L5 99-102] 。 这些研究中的大多数携带者可能在围产期获 得HBV感染，他们参与研究时的平均年龄为40岁左 右，这些数据提示高水平的HBV复制持续超过40a 是与HCC发生风险增加相关。然而，由于慢性HBV 感染的波动特性，在单一时间点上的一次高HBV- DNA水平的精确度预测个体携带者的预后可能是 有限的；并在基于一次高HBV-DNA水平的HBeAg 阳性年青携带者上发生HCC的风险可能性更低。 6．2 与HCV、HDV或HIV重叠感染 HCV据估计在 慢性乙肝患者中有10％～15％共存HCV感染，在注射 毒品者中更为常见[ 引。与单一的急性HBV感染相 比，急性HBv和HCV混合感染可缩短HBsAg／flI症的 持续时间，并降低血清丙氨酸氨基转肽酶的峰浓度 [ 加 。 可是，已有报道急 [~HBV和HCV混合感染， 或原有慢性HBV感染上重叠急性HCV感染会增加 重型肝炎和暴发性肝衰竭发生的风险【』 。 与单一感染两种病毒任何一种病毒患者相比， HBV~IHCV双重感染患者进展为肝硬化31HCC的 发生率更高[ 。 ， 。引。 HDV是一种卫星病毒，它依赖于HBV合成包膜 蛋白[109]。HBV／HDV混合感染常见于地中海地区和 南美洲部分地区。近10a，HBV疫苗有效性和公共 卫生教育在预防HBV感染传播上 已使HDV感染流 行率显著下降 J。HDV感染可存在两种形式。第 一 种形式是HBV和HDV混合感染，这种形式常导致 更为严重的急性肝炎，其病死率比单独的急性乙肝 更高[ ⋯]，但很少导致慢性感染。第二种形式是 在HBV携带者身上重叠HDV感染的结果，在既往无 症状的HBV携带者中能出现严重的 “急性”乙肝表 现，或表现为潜在的慢性乙肝恶化。与混合感染不 同，HBV携带者重叠HDV感染几乎常常引起两种病 毒的慢性感染。与单一的慢性HBv感染者相比，慢 性HBV／HDV混合感染者进展为肝硬化、肝失代偿 性改变,IHCC的发生率更高l1 ]。 HIV研究发现，6％～13％HIV感染者同时也混 合感染了HBV。这两种病毒都为地方性区域流行， 如非洲撒哈拉沙漠的人群中与HIV的混合感染更为 常见【l州。HBV与HIV混合感染的个体常有较高的 HBV-DNA水平、自发 [~HBeAg／fll清转换率较低、 相当严重的肝病和肝病相关的病死率增加【l 。"J。 此外，CD4计数低下的混合HIV感染患者，在高效 抗逆转录病毒治疗 (HAART)开始后经历免疫重建 能出现肝炎严重发作【l J。HBV／HIV混合感染者除 由HBV引起的肝酶升高外，还包括HAART和某些 机会感染因素，如巨细胞病毒和鸟分枝杆菌。 HIV感染者可有高的HBV-DNA水平、肝脏炎症 坏死和抗一HBc，但无HBsAg，故被称为 “隐匿性 HBV”感染 】。因此，对所有HIV感染者应仔细检 ~IHBsAg和anti．HBc，如二项中有任何一项阳性， 则检测HBV_DNA。对所有HBV血清标记物均为阴 性者应接种乙肝疫苗。如需要，当CD4细胞计数 >200／uL时应给予乙肝疫苗接种，因低于此水平的患 者对疫苗的应答不佳。CD4细胞计数低于200／~L者 应首先接受HAART治疗，当CD4计数升至200／~L以 上时方可接种HBV疫苗【J ’116]。 6-3 慢性HBV感染患者的评估和管理 ·86· 世界感染杂志 2010年 第 l0卷 第3期 World Journal ofInfection Volume 10，Number 3，Jun 2010 6．3．1 初期评估 慢性HBV感染患者的初期评估 应包括完整病史和全面体检，重点是混合感染、饮 酒、和HBV感染及肝癌的家族史等风险因素。实验 室检测应包括肝病 、HBV复制 的标记物和混合 HCV、HDV或HIV感染等风险评估 (表5)。根据 疾病控制中心的建议，应对慢性乙肝患者实施甲肝 疫苗接种【J18]0 表5 慢性HBV感染患者的评估 初期评估 (1)病史和体格检查； (2)肝病、HCC的家族史； (3)肝病实验室检测评估：全血细胞和血小板计数，肝功能和凝血 酶原时间； (4)HBV复制检测：HBeA~ 抗一HBe、HBV-DNA； (5)排除病毒混合感染检测：抗．HCV、抗．HDV(来自HDV感染流 行较常见国家的人群和有注射毒品史的人员)及抗一mV测试； (6)HCC筛检：AFP在基线参考值内，和高危患者用超声检测； (7)符合慢性肝炎诊断标准的患者，考虑肝活检以确定肝病的等级 和病期。 对不考虑治疗患者随访建议 HBeAg阳性、HBV．DNA>20000IU／mL和ALT正常 ·ALT每3—6mo检测1次，如ALT升高，则增加检测频率。 ·如ALT水平在l~2×ULN问，每1～3mo重新检查ALT；如年龄>40 岁，多次ALT处于临界或轻微升高，则考虑肝活检。如果活检显示 中度／重度炎症或明显纤维化，则考虑治疗。 · 如ALT>2×ULN持续3-4imo，且HBeAg阳性、HBV、DNA> 20 000IU／mL，则考虑肝活检和治疗。 ·在相关人群中考虑HCC筛查。 非活动HBsAg携带状态 · 第1年每3mo检测1次ALT，如持续正常，以后每6～12mo检测 1次ALT。 · ~FIALT>I-2×ULN，则检查血清HBV．DNA水平并排除其它肝病 原因。如多次检测ALT处于临界或轻度升高或HBV．DNA持续>2 000 IU／mL，则考虑肝活检。如活检显示中度／重度炎症或显著纤维化， 应考虑治疗。 · 考虑在相关人群中进行HCC筛查 6．3．2 HBV—DNA测定 临床实践中HBV—DNA~,4 定大多数使用是基于聚合酶链式反应 (PCR)放大 检测下限为50-200IU／mL(250～1 000拷贝／mL)[1191， 并有一定的动态范围，上限达4～51og10IU／mL。近 来，应用实时PCR技术测定HBV．DNA更有价值，能 提高敏感性 (5～10IU／mL)和扩大动态范围 (达8～9 logl0 IU／mL)[1201。血清HBV．DNA定量检测是对慢 性HBV感染患者评估和抗病毒治疗疗效评价的重 要指标。 血清HBV—DNA水平解释的主要难点是确定用 于治疗适应征及应答的临界值。由于HBV．DNA即 是在急性HBV感染痊愈者血清中仍可存在u J，因 此低水平的HBV．DNA应与进行性肝病无关，且病 毒清除是不现实的治疗终点。2000年NIH会议上规 定20 000 IU／mL(>l0 拷贝／mL)做为慢性乙肝的诊 断标准L3J。然而，在较低的HBV．DNA水平患者中已 有发现慢性肝炎、肝硬化和HCC。也有慢性乙肝患 者的HBV—DNA水平波幅很大，可以从未能被检测 N>2 000 000 IU／mL水平L1 j。因此，在预测和需要 决定治疗时，连续监测HBV—DNA水平比任何任意 单一的临界值更为重要 。如今认为较低的HBV— DNA水平(3-51og】0IU／mL)可能与进行性肝病相关， 并可获准治疗，尤其是HBeAg阴性者或已进展为肝 硬化的人群。 6．3-3 肝活检 肝活检的目的是评估肝脏受损程度 和排除肝病的其它病因。然而，必须认识到抗病毒 治疗有持续应答者或已自发·~HBeAglfl1．清转换患 者，肝组织学能有明显改善。而肝炎反复发作或再 激活患者，肝组织学也能迅速恶化。 对不能完全符合治疗指征者，肝活检最有价值。 近期研究显示ALT和AST的正常上限应降至男性 30U／L和女性19U／L[ 引。ALT值接近于正常上限的 HBV感染患者可能有组织学异常，并会增加肝病死 亡率的风险，尤其是年龄超过40者。因此，决定是 否肝活检应考虑年龄、ALT正常值上限的最新检测 结果、HBeAg状况、HBV—DNA水平、及慢性肝病 或门脉高压的其它临床特征的提示。 慢性HBV感染者初始评估的推荐 建议8：新近诊断为慢性HBV感染者的初始评 估应包括病史、 体格检查和实验室检查，如表5所 示 (1id 。 建议9：所有慢性乙型肝炎患者如对甲型肝炎无 免疫保护应接种2个剂量的甲型肝炎疫苗，其间隔 6～18mo (1I一3)。 6．3．4 初期无须治疗患者的随访 血清HBV-DNA 高水平，但ALT水平正常的HBeAgI~I3性患者。这些 患者应每隔3～6mo进行一次监测 (表5，图1)。当 ALT水平升高时，应进行更频繁的监测[ 。， 。 当ALT水平升高大于正常值上限2倍持续3～6mo后， HBeAg仍阳性且HBV．DNA水平大于20 000IU／mL 的患者，应考虑肝活检和抗病毒治疗 (图1)。对 ALT水平持续为正常临界值或略有升高的患者，尤 其是年龄超过4O岁，也应考虑肝活检和治疗。对 HBeAg阳性和ALT持续正常的年轻患者 (小于30 岁)，通常不必进行肝活检。 ALT正常水平，且HBV．DNA<2 000IU／mL的 HBeAgN性、抗HBeI~性患者 (非活动 ~HBsAg携 带者)。对这类患者，第一年应每隔3mo进行1次ALT 监测，以核实他们是否确实处于 “非活动性携带者 状态”，继后每隔6～12mo监测1次【90． 。如以后发 现ALT水平升高，则需要增加监测的频率。此外， 如ALT水平持续升高或反复升高，则应开始评估 世界感染杂志 2010年 第 l0卷 第3期 World JournalofInfectionVolume 10，Number 3，Jun 2010 。87‘ ALT升高的原因，包括检~JJHBV—DNA(表5、图1)。 6_3．5 慢性HBV感染者监测的推荐 (图1) 图1 HbeAg阳性 (A)或}IbeAg阴性 (B)的HBV携带者随访推荐 建议1O：符合慢性乙型肝炎诊断标准的HBeAg 阳性和HBeAg阴性 (表4)患者应进行是否需要治 疗的评估 (I)。 建议1 1：HBeAg~FJ性患者 ·ALT持续正常的HBeAg阳性患者，应每隔 3-6mo检测1次ALT。当ALT水平升高时，应增加 ALT和HBV—DNA检测次数。每6～12mo检测 1次 HBeAg状况 (III)。 ·HBeAg阳性、HBV—DNA水平>20 O00IU／mL患 者，如ALT升高1～2 X ULN持续3～6mo；或HBeAg 阳性、HBV—DNA>20 000IU／mL而年龄>40岁者，应 考虑行肝活检。如肝活检显示中／重度炎症或重度纤 维化应该考虑治疗(Il1)。HBeAgI~H性、HBV—DNA> 20 000IU／mL患者，ALT水平升高>2 X ULN持续 3~6mo后，应考虑给予治疗 (III)。 建议12：HBeAg阴性患者 ·ALT正常~I：IHBV—DNA<2 000IU／mL的HBeAg 阴性患者，第一年内应每3mo检测1次ALT和HBV． DNA，若确认为非活动携带状态，继后每6～12mo 检测1次 (III)。 · 如ALT或AST高于正常上限，应检~IJHBV— DNA及增加ALT、AST检测频率 (III)。 HCC定期筛查 近期AASLD关于HCC的实践指南已发表【l J。作 为HCC筛查工具的甲胎蛋白 (AFP)和超声 (uS) 两项检查的前瞻性评估，US的敏感性、特异性和诊 断精确性要高于AFP。AASLD实践指南对HCC的建 议，HCC高危人群的携带者每6～12mo US监测1次； 当条件所限不能使用US或因费用问可单用AFP 监测[ 。因US结果解释依赖于操作者，所以临床 医师可同时选择US和AFP进行监测。 HCC筛查的推荐 建议13：HCC高危人群，如40岁以上亚裔男性 和50岁以上亚裔女性、肝硬化患者、有HCC家族史 者，20岁以上的非洲裔等HBV携带者、40岁以上 ALT持续或间断升高和／或HBV．DNA>2 O00IU／mL 的任何携带者，应每6～12mo进行1次超声筛查 (II 一2)。 建议14：HCC高危人群的HBV携带者，如居住 地条件所限无肝脏超声检查条件，应考虑定期检查 AFP (II．2) 。 7 慢性乙性肝炎治疗 慢性乙性肝炎治疗 目的是持续抑制HBV复制， 延缓肝病进展。最终目标是防止肝硬变、肝衰竭和 HCC的发生。评价治疗应答指标包括血清ALT复常、 血清HBV—DNA水平下降、HBeAg消失、伴或不伴 抗．HBe及肝组织学改善。2000年和2006年NIH有关 慢性乙性肝炎处理会议中提议慢性乙型肝炎抗病毒 治疗应答分为生化应答 (BR)、病毒学应答 (VR)、 组织学应答 (HR)及治疗中和治疗后持久应答 (表 6)[ 训。还提出了原发无应答、反弹和复发的标准 定义。目前，美国已批准7种药物用于成人慢性乙肝 的治疗。 干扰素治疗有明确疗程，核苷类似物治疗通常 持续达到至一些治疗终点。之所以存在这种差异是 由于干扰素具有免疫调节作用。对HBeAg~H性患 者，如采用 目前治疗方法达~lJHBeAg／flI清转换后停 止治疗，50％～90％患者能获得持续抑制病毒；而 HBeAg阴性患者，即使HBV-DNA被抑制至检测水 平以下 (PCR法)la以上，仍易复发。因此，此类 患者停止治疗的终点尚不清楚。 ·88· 世界感染杂志 2010年 第 10卷 第 3期 World Journal ofInfectionVolume 10，Number 3，Jun2010 生化学应答 (BR) 病毒学应答 (VR) 原发性无应答 (IFN治疗不适用) 病毒学复发 组织学应答 (HR) 完全应答 (CR) 评估时间 治疗中 维持 治疗终点 治疗后 持久应答 (SR-6) 持久应答 (SR-12) 血清ALT降至正常范围 PCR法检测血清HBV—DNA水平降至到不可检测水平，原HBeAg[~性患者的HBeAg消失 治疗至少24wk后血清HBV．DNAT降<2 logl01U／mL 停止治疗后至少连续2次，间隔超过4周检测血清HBV-DNA~：升超过1 logl01U／mL 与治疗前肝活检相比，组织学活动评分下降至少2分，且纤维化评份没有恶化 符合生化学和病毒学应答的标准，且HBsAg消失 治疗期间 在整个治疗过程中持续 规定治疗过程的结束 停止治疗后 停止治疗后6mo 停止治疗后12mo 7．1 抗病毒治疗的耐药 长期核苷类似物治疗主 要涉及的是选择性抗病毒耐药突变。选择性核苷类 似物耐药突变率与治疗前血清HBV—DNA水平下 降、抑制病毒的速度、治疗疗程和先前核苷类似物 治疗药物有关 卅。基因型耐药发生率差异与耐药突 变检测方法的敏感性和被检测的患者群体有关。表7 概括了常用描述抗病毒耐药性的术语的定义。 表7 核苷类似物 (NA)治疗的抗病毒耐药性的术语定义 病毒学突破 病毒学反跳 生化学突破 基因型耐药 表型耐药性 达到病毒学应答后继续治疗中血清HBV—DNA自最低值上升>l logl0(10倍) 达到病毒学应答后继续治疗中血清HBV．DNA上升>20 000IU／mL或高于治疗前水平 ALT达到复常后继续治疗中出现ALT升高，超过正常值上限 检测到的突变在体外研究中证实是正在治疗的核苷类药物耐药所导致 体外试验证实检测到的突变降低了所给予核苷类药物治疗的敏感性 (通过提高抑制浓度证实) 目前批准用于乙肝治疗的核苷类似物中，在初 次接受核苷类似物治疗的患者以拉米夫定耐药发生 率最高，恩替卡韦和替诺福韦最低。抗病毒耐药初 期表现为病毒学指标反弹，即血清HBV—DNA水平 从已取得初始病毒学应答增加l／iHog(图2)。在临 床试验中可观察到30％以上病毒学指标反弹与治疗 依从性相关。因此，在考虑基因耐药前，先查明患 者的依从性。血清HBV—DNA水平在治疗初期趋势 是低的，因多数抗病毒耐药突变时已有相应的野生 株复制下降I】 门。可是，补偿突变在继续治疗中复制 频率能回复到原先水平，导致进行性血清HBV— DNA水平增加，甚至超过治疗前水平。病毒学反弹 后继后出现生化学反跳，在已取得初始应答患者中 ALT水平增加。抗病毒耐药突变出现能改变初期应 答、一些患者有肝炎反复和肝脏失代偿性。在抗病 毒耐药突变后几个月或几年出现生化学反跳。因此， 尽早发现和干涉抗病毒耐药突变能阻止肝炎反复发 作和肝脏失代偿性改变，特别对有免疫抑制或肝硬 变患者尤为重要。抗病毒耐药突变另一种可能结果 是核苷类似物交叉耐药，这会限制今后治疗的选择。 最近，已有报道接受核苷类似物治疗患者相继发生 多种耐药突变【J J。 耐药突变的检出 (基因型耐药)是抗病毒耐药 图2 抗病毒耐药HBV突变发生与血清HBV_DNA和ALT水平的相关性。 的最初表现。在检出耐药突变的同时或先前有病毒 学突破 (血清HBV．DNA较前增加1个 logl0)。继 后，血清HBV水平继续增加 (病毒反跳)有些患者 抗病毒耐药引起ALT升高 (肝炎发作) 在慢性乙肝患者中适宜应用核苷类似物治疗 是对HBV抗病毒耐药发生的最有效的预防方法。因 此，轻微病变和不能取得持续应答患者不宜使用核 苷类似物治疗，特别是年轻者 (<30岁)。如需治 疗，尽可能选择基因耐药发生率低的核苷类似物， 以增加应答率。尽管在HIV感染者中联合治疗已显 示能防止抗病毒耐药，但在HBV感染者中联合治疗 世界感染杂志 2010年 第l0卷 第3期 World Journal ofInfection Volume 10，Number 3，Jun 2010 应答率并未达到满意效果。 一 旦发生选择性抗病毒耐药HBV突变，即使停 药如发现停用拉米夫定4a后仍能发现拉米夫定耐药 HBV突变株。 7．1．1 干扰素 干扰素 (IFNs)具有抗病毒、抗增 殖和免疫调节作用。IFN (71能有效抑制HBV复制和 诱导延缓肝病进展。然而，IFN．a疗效局限于少数 高度选择性患者。 7．1．1．1 不同类型患者的疗效 HBeAg．阳性的慢性乙性肝炎 (表8) ① ALT持续或间段性升高：这种类型在慢性乙 型肝炎患者中常见。随机对照试验荟萃分析揭示接 受IFN．Q治疗患者与未接受治疗对照有很高百分率 病毒学应答差异【”们。治疗前ALT升高 (>2×ULN) 和较低的血清HBV—DNA水平是IFN．Q治疗应答的 最重要预测指标 。 ② ALT正常：这种类型常见于出生时就获得 HBV感染的儿童和年轻成人。这类患者HBeAg／flI清 转化率48wk，持久 应答率更高。 普通IFN和Peg INF— 应答率预测 因子 ：在 HBeAgFH性患者中，接受IFN~HPeg INF— 治疗的 HBeAg／fl[清转化最好的预测因子是治疗前ALT水 平；另一预测因子包括组织活动指标、HBV-DNA 低水平。近期有些研究提示HBV基因型A型和B型应 答优于基因型C型和D型[5 5l 。 ， 。在HBeAg~]性 患者没有持久应答率肯定的预测因子。 8．22 不良反应 INF．0t和Peg 1NF一0【有相似的不良 反应。常见的不良反应是治疗开始时流感样病症： 发热、寒冷、头痛、全身不适和肌肉疼痛。其它常 见的不良反应包括疲乏、厌食、体重减轻和轻微脱 发。INF．0t有骨髓抑制作用，除治疗前细胞计数已减 少外，明显的中性粒细胞减少 (