细胞色素P450酶系在药物代谢中的作用
［!"］ 牟 鸣 #复方丹参注射液的不良反应［$］#中国新医药，
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［!+］ 王艳梅，史云凌，陆 虹，等 # 丹参及其制剂的不良反应
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［!"］ 牟 鸣 #复方丹参注射液的不良反应［$］#中国新医药，
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［!+］ 王艳梅，史云凌，陆 虹，等 # 丹参及其制剂的不良反应
［$］#中华医药杂志，%&&’，’（!）：+%, * +%"#
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细胞色素 2L(&酶系在药物代谢中的作用!
朱大岭)，%，’，韩维娜)，张 荣)
（) #哈尔滨医科大学药学院，)(&&+,；% #黑龙江省生物医药重点实验室，哈尔滨 )(&&+,；’ #哈尔滨医科大学
附属第二医院药学部，)(&&+,）
［摘 要］ 该文从细胞色素 2L(&概述、参与药物代谢的人类细胞色素 2L(&亚型、细胞色素 2L(&与药物的相互作用、细
胞色素 2L(&多态性在药物不良反应中的作用及细胞色素 2L(&酶系产生药物不良反应的机制等方面综述细胞色素 2L(&酶系
对药物代谢的影响，为指导临床合理用药，避免药物不良反应及个体化用药提供参考。
［关键词］ 细胞色素 2L(&；细胞色素 2L(&多态性；药物相互作用；药物不良反应
［中图分类号］ 4!,% ［文献标识码］ M ［文章编号］ )&&LN&"+)（%&&L）&"N&LL&N&L
细胞色素 2L(&是一种以血红素为辅基的 @族细胞
色素超家族蛋白酶，因还原型细胞色素 2L(&与一氧化
碳复合物在 L(& /9处有一吸收峰，故命名为细胞色素
2L(&。细胞色素 2L(&参与药物在肝内降解的第 O 相反
应。据估计 ,&P普通处方药需要通过细胞色素 2L(&系
统进行生物转化［)］。因此，了解细胞色素 2L(&的知识
对于合理用药、保证药物安全有效的使用具有重要的
临床意义。
! 细胞色素 2"#$概述
细胞色素 2L(&广泛存在于动物，真核有机体，植
物，真菌和细菌中，是必不可少的结构酶。到目前为
止，已测序和命名了 ’ &L’个细胞色素 2L(&基因，其中，
哺乳类 ) %""个，植物 ) &!+个，真核细胞生物 %&"个，
细菌 L,)个。此外，尚约有 )(& 个 -F<:8 >6: 基因组和
,& Q !& E<6/.基因组中的细胞色素 2L(&序列将在 %&&L
年末命名。细胞色素 2L(&超家族依次可分为家族、亚
家族和亚型。同一个家族（R.9表示，如
E32)；氨基酸同源性 S ((P为同一种亚族（=C@R.9
.A; 6R 58; (种药物在同时或前
后序贯用药时，干扰代谢环节，使疗效增强或减弱的情
况，最常见的原因是 !"#$的诱导和抑制。酶的诱导可
增加生物转化率，从而降低药物浓度，使药物作用降
低，如代谢形成活性药物则增加了药物作用或毒性。
某种 !"#$亚型抑制则增加了该亚型代谢的药物的浓
度，延长药理作用时间，并增加药物的不良反应。因
此，细胞色素 !"#$系统在药物相互作用方面发挥重要
的作用。药物代谢相互作用中，酶抑制引起的药物相
互作用占全部相互作用的 *$,，酶诱导引起的相互作
用约占 (),，其他则占 *,［’*］。细胞色素 !"#$抑制是
引起药物不良反应的最常见原因。抑制细胞色素 !"#$
某一亚型的药物将降低被该亚型代谢的其他药物消
除，使其半衰期延长，血药浓度增加。例如，特非那定
与酮康唑合用时，由于酮康唑是 %&!)+ 的强效抑制
药，而特非那定在体内主要由 %&!)+代谢，酮康唑可
明显抑制特非那定的代谢，造成特非那定血药浓度明
显升高，进而引起尖端扭转型室速［’7］。再如依诺沙星
·’""·医药导报 ($$"年 *月第 ()卷第 *期
万方数据
为 !"#$%&抑制药，和胺苯碱联合用药，则胺苯碱血中
浓度明显增高，出现严重的恶心、呕吐等消化道症状和
心律失常、昏厥等中枢神经系统症状。细胞色素 #’()
诱导是药物交互作用产生不良反应的另一重要原因。
诱导某一细胞色素 #’()亚型后，可使该亚型活性增高，
导致由该亚型催化的药物代谢增强，加快该药物的消
除，使之很难达到有效的血药浓度。如利福霉素抗生
素是一类强效、广泛、特异的细胞色素 #’()诱导药，可
诱导包括 !"#*%’在内的多种细胞色素 #’()亚型。这
类药物主要包括利福平、利福布汀和利福喷汀等，其中
利福平对 !"#*%具有强力的诱导作用。因此，对于已
经服用利福平的患者，再服用三唑仑，可使后者的血药
浓度和药效明显降低，药效甚至消失。鉴于此，在使用
利福平或其他 !"#*%’ 的强诱导药期间，应使用不通
过 !"#*%’代谢的镇静催眠药。细胞色素 #’()的诱导
或抑制可改变药物的代谢和血药浓度，并影响药物的
药效，因此药物间的相互作用已成为摆在临床医学和
药学工作者面前的一个不可回避的问题，值得进一步
深入研究。特别是对那些安全范围窄的药物，如抗凝
物、抗抑郁药和心脑血管药物联合用药时应格外小心，
以防严重不良反应事件发生。
! 细胞色素 #!"#多态性在药物不良反应中的作用
现有资料表明参与药物代谢的细胞色素 #’()亚
型，包括 !"#$%&，!"#&!+，!"#&!$+，!"#&%,，!"#&-
和 !"#&.,，存在着不同的基因型和表型。例如，
!"#&.,有 $’个等位基因和 & 个表型，这些基因型和
表型与特定的疾病、药物代谢有关。其中以 !"#&.,
的研究最为深入。携带两个正常等位基因的纯合子个
体能对底物药物进行高效率代谢，称为“快”代谢者
（/01/2345/ 6/1789:4;/<，-=），而那些遗传了两个会导致
酶活性降低或缺乏基因的个体称为底物药物的“慢”代
谢者（>99< 6/1789:4;/<，#=），有些个体有多份细胞色素
#’()基因的拷贝，并表现出药物代谢率超常增加者为
!"#&.,的超速代谢者（?:1<7<7>4@ 6/1789:4;/<，A=）［$*］。
细胞色素 !"#’()亚型的多态性种族差别明显，这可能
是不同种族对同一药物药效学反应不同的原因。如
!"#&.,的 #=者在白种人中为 ,B C DB ，但亚洲人
E $B，相反，!"#&!$+的 #=在亚洲人中高至 $+B，但
在白种人中却极少［&)］。细胞色素 #’()亚型的多态性和
药物不良反应有直接的关系，#=者由于药物代谢缓
慢，标准剂量即可产生母体药物或组织极高浓度，发生
药理作用增强的不良反应。如苯乙双胍在 &)世纪 D)
年代由于太高的乳酸中毒事件终止出售，后来发现该
药是通过 !"#&., 代谢的。#=者发生严重的乳酸中
毒，即和血浆药物浓度有关。另一重要的现象是如一
个药物的治疗作用取决于活性代谢产物，而该代谢产
物的形成是通过 #’()多态性亚型催化的，则 #=者不能
从该药中获得治疗作用。例如，可待因是通过 !"#&.,
催化生成吗啡，因而 !"#&., #= 者可待因无效。相
反，#=者由于代谢活跃，一般剂量不能达到治疗效果，
需要高于正常剂量的相应药物，但由于毒性代谢产物
增加，导致更多的不良反应［&$］。
" 细胞色素 #!"#酶系产生药物不良反应的机制
药物的不良反应可以由其母药产生，也可以由其
毒性代谢产物产生。上述两种原因都与参与药物代谢
的细胞色素 #’()酶系有关。细胞色素 #’()酶系产生药
物不良反应的机制可概括为以下 *种：!由于过量未
代谢的药物聚集导致代谢该药物的细胞色素 #’()亚型
活性降低，致使常量下转变为无毒性代谢产物的药物
蓄积而产生不良反应；"细胞色素 #’()与药物作用后
生成的亲电子或氧自由基代谢产物与细胞膜或其他细
胞成分起化学反应而产生不良反应；#细胞色素 #’()
代谢产物与 .F%及各种蛋白质分子结合，诱导自身抗
体生成，引起免疫病理损伤。
$ 结束语
综上所述，细胞色素 #’()系统是机体内药物生物
转化的主要酶系，参与药物代谢的许多关键步骤。许
多药动学特征，如药物半衰期、肝脏首关效应、药物相
互作用、清除率和生物利用度均和参与其代谢的细胞
色素 #’()有关。药物经细胞色素 #’()系统代谢排除或
代谢为具有生物活性的物质发挥药理作用，这是该酶
系的有益方面。反之则为药物的不良反应。药物的不
良反应，毒性作用及个体差异在很大程度上取决于参
与该药物代谢的细胞色素 #’()亚型，因而熟悉细胞色
素 #’()的知识对于保证药物安全有效的使用，临床合
理用药，避免药物不良反应和个体化给药的实施
都具有重要的理论价值和实际应用价值。
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