早孕期筛查

早孕期筛查 本讲座内容目录 早孕期非整倍体筛查 筛查策略 早孕期联合筛查 早孕期加上其他超声标志物的联合筛查 早孕期筛查加上中孕期(血清)生物化学检查 早孕期筛查加上中孕期超声波检查法 早孕期筛查的其它优点 其它的染色体异常 颈项透明层增大的整倍体胎儿中的先天缺陷 双胎和多胎妊娠 在早孕期检出的结构缺陷 总结 前言 除了既往的病史、家族史、母亲年龄或生活方式等影响外，所有的病人都有2,,3,的先天缺陷的风险【1】。染色体异常虽然大约只占了先天缺陷的10%,但由于其高死亡率及致病率，却是十分重要的。 21三体症(唐氏综合征)是出生时最常见的严重的染色体异常，在美国发生率大约占了全部妊娠的1/500。其实际风险随着母亲年龄、孕周以及以前的妊娠是否发生过染色体异常等因素影响而变化，然而，正如其他的先天缺陷一样，所有孕妇的胎儿都有患唐氏综合征的风险。 在孕18到22周进行的详细的胎儿解剖结构超声扫查仍然是大多数严重结构性先天缺陷的主要的检出手段;然而,在孕11到14周进行的早孕期筛查目前已经发展成为针对大多数病人的最早的超声筛查方法。在这个时候不但可以获得大量关于胎儿情况的信息，包括许多结构缺陷，同时也可以筛查胎儿的非整倍体性，包括唐氏综合征。 早孕期筛查的主要优点在于胎儿染色体异常为高风险的病人在越早的孕周发现，就可以更早获得相应的确诊试验(如绒毛取样活检『CVS』或羊水穿刺细胞遗传学检查等)。早孕期筛查也有助于判断一些他异常的风险度，如心脏先天性畸形等，这些异常通常在以后的检查中才能被发现。 在这点来看，早孕期筛查可以用于分类病人是否需要进一步检查。 以往的筛查方法依赖于各种临床危险因子，特别是母亲的年龄，以判断哪些病人可能受益于胎儿非整倍体性的侵入性诊断试验;然而，单一的母亲年龄并非一个判断染色体异常风险值的良好的筛查指标。早孕期(超声)筛查已经被证明是筛查胎儿非整倍体性的非常有效的方法。 对多种血清生化标志物的可以进一步提高早孕期和中孕期超声筛查的准确度。因此，目前对胎儿非整倍体性及其他先天缺陷的筛查主要可以分为四种:(1)早孕期超声筛查;(2)早孕期生化标志物检查;(3)中孕期超声检查，和(4)中孕期生化标志物检查。 这四种方案可以只单独使用其中一种，或者是2个以上联合使用以提高准确度。 本文主要集中阐述早孕期超声筛查,同时对于一些相关的筛查方案的也有一定叙述。 早孕期非整倍体性筛查 众所周知，颈后皮下过多液体积聚或增厚与胎儿非整倍体性以及其他先天缺陷高度相关。 这个超声观察到的改变与100多年前Langdon Down医生描述的唐氏综合征的临床特征一致，现为患者的皮肤―太厚‖【2】。 在八十年代,许多超声研究描述了中孕期水囊瘤的特征性表现以及其与胎儿非整倍体性，尤其是Turner 综合征的关系【2 –12】。 其中有些研究观察到，早孕期发现的水囊瘤与中孕期的比较有不同的表现(如无分隔)，同时也与不同类型的三体症相关。早孕期发现的水囊瘤能自然消退为单一的颈后皮肤增厚，甚至消退为正常的皮肤厚度，但仍与非整倍体性相关。【13，14】 在相关的观察中，Benacerraf 及其同事【15,16】注意到中孕期颈皮增厚与唐氏综合征高风险相关。 在1992年，Nicolaides及其同事【17】提出了名词―颈项透明层(NT)‖，指的是在早孕期观察到的胎儿颈后皮肤下的液体的超声表现(图1)。 他们进一步报道了颈项透明层增厚与胎儿非整倍体性，尤其是三体症风险之间的相关性。这个概念构成了以测量NT为主要手段的早孕期超声筛查的基础。 1995年，第一个关于NT的大型的研究公开发表了【18】。 后续研究证实了NT的厚度可以在孕11到14周可靠地测量，结合孕妇年龄，可以作为21三体症有效的筛查方法【19】。 图1:孕12周5天，正常的颈项透明层(箭头记号). NT增加的机制因不同的情况而异。最有可能的解释包括心脏功能受损或衰竭【20，21】，以及淋巴回流异常【22】。 心脏受损的证据包括在三体症胎儿心脏中发现心房利钠肽以及脑钠肽的mRNA水平升高 【23】。 另外，一些针对孕11到14周NT增厚的胎儿的静脉导管的多普勒超声研究，报道了在大多数的染色体异常的胎儿以及染色体正常但有心脏异常的胎儿中，在心房收缩时，能观察到静脉导管血流缺失甚至出现返流【24，25】。 淋巴管与静脉系统的连接发育延迟，或原发性的淋巴管异常扩张或增生可能是导致异常淋巴回流的原因。众所周知，患有Turner综合征的胎儿的淋巴管有发育不良的情况【26，27】。 各种神经肌肉失调导致的胎儿运动减少也会减少淋巴回流，如胎儿运动不能畸形序列征【28】。 NT增加的另一种解释是细胞外基质的异常成分堆积。组成细胞外基质的许多蛋白质成分都是有由21、18或13号染色体编码的。对染色体异常胎儿皮肤的免疫组化研究证明了细胞外基质特异性改变归因于基因剂量效应。 一些遗传性综合征中NT增加的机制也是由于细胞外基质的成分改变。这些遗传性综合征与胶原代谢功能改变(如软骨成长不全II型)，成纤维细胞生长因子受体的异常(如软骨发育不全和致死性骨发育不全)，或过氧化物酶体生物合成因素代谢功能受干扰(如Zellweger 综合征)等有关。 所有的研究都表明了，在NT测量中，合适的训练是获得可重复的、精确的数据所必须的。 胎儿医学基金会(www.fetalmedicine.org )网页上所链接的指南已经成为全世界NT测量的。这些标准在方框1中列出。此基金会为那些成功地掌握并遵从这些标准的超声医师提供资格证书。 美国母胎医学会也提出了相类似的指南，他们也提供资格证书。 使用胎儿医学基金会提出的指南可以获得结果的高度一致性(表1)。 Monni及其同事报道【34】，在按胎儿医学基金会公布的指南改良他们测量NT的技术后，他们21三体症的检出率由30,提高到84,。 人们通过训练可以获得并改善测量NT的能力，并能获得可重复性的结果:分别经腹部及经阴道行80到100次的扫描后，基本可获得良好的结果【35】。 在95,的病例中，测量者个人每次不同测量间及每个不同测量者间的测量差异不超过0.5mm【36】。 NT的测量通常使用经腹部测量;在5,到10,的妊娠中经腹部测量由于受到技术限制而可能需要用经阴道测量。 Box 1: Criteria for what constitutes an adequate NT measurement include 方框1:合适的NT测量的标准，包括:. 表1:孕11到14周测量胎儿颈项透明层筛查21三体症的研究. NT测量值的正常值范围跟孕周是相关的。Pandya 及其同事报道【36】，NT的中位数随着头臀长的增加而增加，由头 臀长38mm时的1.3mm增长到头臀长84mm时的1.9mm。 第95百分位数由CRL38mm时的2.2mm增加到84mm时的2.8mm。超声医师应该知道影响NT测量的技术因素。 例如,颈的伸展可以增加NT的厚度，而屈曲则减少。 NT扫描中判断阳性的标准有一个发展过程。最初，大多数的中心都使用绝对的测量截断值(通常是2.5mm或3mm);然而，如上所述，NT可以随着孕周增长而增加，NT测量的风险度也随之而变化。 因此,根据不同胎龄或者头臀长，NT测量用差值或中值倍数来表示是更加合适的。使用中值倍数数据以及由此衍生出的似然比能够估计病人的特异风险值。 这也能让由NT为基础的风险值与其他生化检查等所得的风险值整合成联合风险值。应该注意，对于唐氏综合征，NT测量的中位数是2中值倍数。 这相当于在12周时，NT大约2.5mm。 许多研究证实了NT 筛查作为发现胎儿唐氏综合征的手段是有效的(表1)。 一个已发表的最大的多中心研究中【19】，96，127次单胎妊娠接受检查，包括了326例21三体症，以及325例其他的染色体异常。孕周的中位数是12周(范围10,14周)，母亲年龄的中位数是31岁(范围14,45岁)。 72,的21三体症胎儿的NT大于相应CRL的第95百分位数(图2，3)。以母亲年龄及胎儿NT作为基础估计21三体症的风险，有8.3,的正常妊娠及82,的21三体症的预测风险大于1/300。以筛查阳性率为5,计算，敏感度为77,(95,可信区间72,,82,)。从许多其它的研究得来的累积数据表明当假阳性率为3,时，敏感度为77,(表1)【37,46】。 Fig. 2. Mildly increased nuchal translucency measurement associated with trisomy 21 (calibers). The nuchal me asurement was 2.3 mm, which is about twice normal for gestational age. Biochemical values also indicated an increased risk for trisomy 21. 图?:与21三体症相关的颈项透明层轻度增厚(测量游标之间)。NT厚度是2.3mm，是相应孕周正常值的2倍。生化标志物检查结果也提示21三体症的风险增高。. Fig. 3. Increased nuchal translucency and trisomy 21. The nuchal translucency measurement (NT) exceeded 3 mm. 图3:颈项透明层增厚和21三体症。颈项透明层测量(NT)超过3毫米。. 当颈项透明层厚度与其他生化标志物联合使用时，对胎儿非整倍体性的筛查的效能可以得到进一步提高(表2)。 目前在早孕期使用的最有效的2个母亲血清标志物是妊娠相关蛋白A(PAPP -A)以及游离β人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)。 正常妊娠10周后，母亲血清中的游离β人绒毛膜促性腺激素(β-hCG )开始减少而PAPP-A水平开始上升。在21三体症中，这两种蛋白质的水平分别有增加和减少的趋势。游离β-hCG的升高和PAPP-A的下降似乎并无相关性，因此这2个标志物可以联合作为筛查目的【47】。 相似的,生化标志物与胎儿NT不相关,因此可以联合运用生化标志物的和超声检查[48,49,。 表2:使用母亲年龄，胎儿颈项透明层厚度，游离β-hCG和PAPP -A等作为联合早孕筛查21三体症的相关研究. 有些作者认为区分水囊瘤和NT增厚是非常重要的【50】，而其他人并不如此。Malone及其同事报道了在随访的38，1 氏综合征，19例Tu67例筛查病人中有132例水囊瘤(1/289)。 其中，染色体异常有67例(51,)，包括了25例唐rner综合征，13例18三体症，10例其他类型的染色体异常。其余的65例中有22例被诊断出大的结构性胎儿畸形，主要是心脏和骨骼的异常。 剩下的病例中，20例发生了死胎(5例)或者选择性终止妊娠(15例)。 23个病例正常存活(4,)，其中1例出生时发现脑瘫及发育迟缓。正常存活而没有不良儿科结局的占了总体的17,(22/132)。 与颈项透明层增厚(〉3mm)相比较,水囊瘤分别在非整倍体性、心脏畸形及围产期死亡率方面风险增高5倍，12倍和6倍。 另一方面，和NT增厚而没有水囊瘤的病例比较，水囊瘤与更严重的NT增厚有关，因此水囊瘤是否一个独立的危险因子仍不十分肯定。正如NT增厚的病人一样，大多数在中孕期后评估为正常的妊娠病例通常都可以生一个健康的没有不良儿科结局的婴儿。 由Bekker 及其同事【51】发现的颈旁囊肿，也称为―颈淋巴囊‖，与NT增厚有关，同样也是胎儿非整倍体性的高危因素(图4)。 他们发现在26个NT增厚(大于第95百分位数)的胎儿中，有22个可以清晰的看到颈淋巴囊，26个病例中有16个(62,)有非整倍体性。相比较,对照组中也有2例胎儿发现颈淋巴囊，而他们的NT厚度也超过正常(2.8mm和2.9mm)。. 虽然一个研究推论颈旁囊肿与胎儿非整倍体性高风险相关，但Sharony 及其同事【52】却发现颈旁囊肿的结局与是否存在其他畸形以及NT的厚度两者相关，但与囊肿本身是否存在无关。另外，这些作者发现了颈旁囊肿在普通人群中有比较高的发生率(2.4,)，这提示由于一些囊肿是非常的小，以致在一般检查中可能会漏掉。 图?:扩张的颈―淋巴囊‖(A)颈项透明层增厚，为2.5mm。(B)经阴道超声扫描显示颈部两旁可见小的液体积聚，与 淋巴囊一致。这些表现与颈项透明层增厚有关。 筛查策略 早孕期联合筛查 早孕期联合筛查使用的指标是母亲的年龄，NT的测量厚度以及生化标志物(游离β-hCG和PAPP-A)等，评估胎儿唐氏综合征和18三体症的风险。这是早孕期最流行和最有效的筛查策略。许多研究表明，当筛查阳性率为5,时，检出率在85,-90,之间(表1)【52-59】。有2个大的超声研究报道展示了早孕期筛查的效能: 早孕期母亲血清生化标志物和胎儿颈项透明层筛查研究(BUN )发现，当假阳性率为5,时，检出率为79,【60】;早孕期和中孕期风险度评估联合研究试验(FASTER )是另一个，也是最大的以超声为基础的研究，也是唯一比较了早孕期筛查和中孕期筛查的研究。FASTER 的数据【61】也有相似的结果，同时也清晰的肯定了Nicolaides 及其同事的开拓性工作【17，19】。 当假阳性率为5,时，总的检出率是85,;然而这可随孕周改变而变化，当11周时检出率是87,，而当13周时则为82,。 早孕期加上其他超声标志物的联合筛查 虽然NT增厚是早孕期胎儿非整倍体性及其他先天缺陷的主要的超声标志物，其他的一些超声发现同样也被认为是有助于鉴别的。这些改变包括鼻骨缺如或发育不全，三尖瓣和静脉导管的异常多普勒波形。 鼻骨缺如/发育不全 Langdon Down 医生首先注意到21三体症的病人通常都有一个小的鼻骨【2】。 21三体症病人的人形学研究表明大约有一半的病例都有一个小的鼻骨。许多超声研究也同样证实了超声下鼻骨缺失与21三体症及其他染色体异常相关【62 ,69】。 在15,822个胎儿的联合资料中,97.4%的胎儿轮廓可被成功检查,其中1.4%的正常胎儿以及69%的21三体症胎儿发现鼻骨缺如。 少数的研究认为鼻骨缺如并非一个有用的检测胎儿唐氏综合征的指标，而且在早孕期重复性差【70，71】。 这些大概反映了在这个时期获得精确的鼻骨测量存在技术上的困难。鼻骨的成像需要一个近乎完美的正中矢状切面，以及超声波对胎儿的最佳的入射角度。相反，NT测量则在稍微偏离中心以及不同的成像角度下也能获得。 证明一个细小结构的缺如比检测其存在更为困难，鼻骨是否真的缺如或者只是在一个不恰当的角度下成像是很难肯定的知道的。Malone 及其同事【71】发现与鼻骨检测失败率高的因素包括孕周小(此时正常的鼻骨也是小的)，母亲较胖，外形较大，不正确的NT测量以及使用经阴道超声等。 静脉导管血流阻抗增高 静脉导管异常的多普勒血流模式已经被证实与胎儿唐氏综合征风险增高有关(图5)【24，25】。 Matias 及其同事【24】对486例孕10到14周的单胎行静脉导管多普勒测量，其中包括68例染色体异常。在90.5,的染色体异常的胎儿中发现当心房收缩时，静脉导管血流缺失或方向逆转，而只有3.1,的正常胎儿存在此现象。 经过多元回归，A波的高度是唯一的明确的独立因子。其他的研究员也发现静脉导管多普勒效应研究可以提高唐氏综合征筛查效能【72】。 三尖瓣返流也与唐氏综合征胎儿的风险增高有关。在最大的一个研究报道中，Faiola 及其同事【73】报道成功检查了718例胎儿三尖瓣情况。 发现三尖瓣返流的情况如下:在458例染色体正常的胎儿中有39例(8.5,)，在126例21三体症中有82例(65.1,)，在83例18或13三体症中有44例(53,)，在51例其他染色体异常的胎儿中有11例(21.6,)。在染色体正常的胎儿中，三尖瓣返流与NT增厚有关，提示在此类组别病例中多普勒研究可能是特别有用的。 发现静脉导管异常血流模式以及三尖瓣返流的胎儿同样也有心脏畸形的高风险。在142例NT增厚而染色体正常的胎儿中，11例发现当心房收缩时静脉导管血流缺失或返流，其中7例在随后的超声心动图中发现大的心脏畸形【25】。 相似的，Faiola及其同事【73】发现染色体正常的胎儿中，有心脏畸形的胎儿几乎有一半(46.9,)发现有三尖瓣返流，而在没有心脏畸形的胎儿中发现三尖瓣返流的只有5.6,(似然比8.4)。 Nicolaides及其同事【74】认为早孕期筛查中，鼻骨缺如或者异常的血流多普勒研究等的辅助性的检查对于中等风险的病人组别是特别有用的。研究员报道，在中等风险(风险值1/100到1/1000)的病人组别中使用这些辅助性的特征以筛查唐氏综合征，当总的假阳性率为不大于3,时，用鼻骨缺如的检出率是92,，用静脉导管阻抗增高的是94,，用三尖瓣返流的是91.7,【74】。 图?:21三体症(与图4为同一胎儿)静脉导管异常多普勒表现。静脉导管的双向波形显示当心房收缩时出现了返流。. 早孕期筛查加上中孕期(血清)生物化学检查 中孕期生化筛查可以检出70%到80,的唐氏综合征胎儿(当假阳性率为7%-8%时)。 与旧的没有抑制素A的―三联‖筛查比较，―四联‖筛查(包括人绒膜促性腺激素，甲胎蛋白，雌三醇以及抑制素A)的效能明显的提高了【50】;然而，中孕期生化标志物筛查的效能多局限于(早孕期)已经被筛查过的人群，以作者的经验，多数已经做了早孕期筛查的病人都不愿意选择行中孕期生化标志物筛查。 对于那些愿意进一步证实而行中孕期筛查的病人，中孕期筛查在参考早孕期筛查的结果下而执行(即把中孕期筛查作为早孕期筛查的一个组成部分)比把它们作为独立的检查更好。有一个方法叫作―整合筛查‖，就是指联合了早孕期筛查及中孕期―四联‖筛查的各项内容，给病人在中孕期提供一个低假阳性率的结果【75】。 这是目前流行的筛查方法中最精确的，在FASTER研究中，其检出率达92,【76】;然而，其中一个很大的缺点是行整合筛查的病人无法在中孕期前获得检查结果。因此，筛查阳性的孕妇无法选择绒毛活检以作早期确诊【77】。 另外,不告知病人早孕期超声检查情况是不合伦理的。 因此，有研究者提出―序贯筛查‖作为另一种选择，就是根据早孕期筛查的风险评估解释中孕期筛查的结果。序贯筛查最大的优点是在保证了特定孕妇在能早期获得确诊试验的同时还有很高的检出率。 这个方法迅速被接受了，并被预期是一个最能与临床实践相适应的方法【78】。 参与FASTER 研究的病人在孕11周行早孕期联合筛查，当各项检查内容的假阳性率定为2.5,时，在对唐氏综合征的检出率是95,情况下，序贯筛查的假阳性率为4.9,，与之比较，整合筛查的假阳性率为4.0,。 把中孕期生化标志物检查作为序贯筛查的一部分对于那些中等风险的人群(风险值在1/100到1/1000)是非常有效的【79】。 中等风险人群包括了15,的唐氏综合征胎儿以及大约15,的正常胎儿。比较之下，高风险组的病人(风险值大于1/100 )包括了80,的唐氏综合征胎儿，而只有5,的正常胎儿，这些病人多数都不再行另外的筛查而直接行侵入性诊断以确诊。 另外，低风险组病人(风险值小于1/1000)包括了不到5,的唐氏综合征胎儿及超过80,的正常胎儿，大多数这组的病人基本都不要求进一步的筛查。 早孕期筛查加上中孕期超声检查法 中孕期胎儿超声检查仍然是产前检查中发现大多数先天缺陷的主要方法【80】。 因为多种多样的畸形都能在这时候被检出，因此这种检查方法在将来也不可能被任何其他的筛查方法所替代。除了能够发现胎儿有无结构畸形以外，超声检查还能检查各种超声标志物是否存在以进一步修正胎儿非整倍体性，包括唐氏综合征等的风险。 预测风险值可以综合特定标志物的似然比以及多样的背景风险(以母亲年龄、胎龄、过去妊娠相关病史，以及更合适的本次妊娠所作的NT或生化标志物筛查结果为基础)计算【81】。 最常用的中孕期系统评价超声标志物包括颈皮厚度，心室内强回声点，鼻骨缺如或发育不良，肠内容物高回声，肾盂扩张，以及股骨、肱骨长度较相应双顶径小。Nyberg 及其同事【82】以及其他研究人员计算了这些标志物的似然比，并算出了这些标志物单独出现的似然比【83】。 在大多数的病例中，中孕期超声标示物，如心室内强回声点也能在正常胎儿内发现，尤其是当这些标志物单独出现时。在这种情况下，之前正常的早孕期筛查结果可以非常可靠的用来排除异常情况。 因为正常的早孕期筛查结果明显减少了胎儿唐氏综合征的风险，而单一的中孕期超声标志物，如心室内强回声点只是轻微的增加了风险，大多数病人仍然是风险很低而不需进一步测试的。然而，对于那些早孕期筛查结果处于正常临界值以及是发现多个超声标志物或明显结构异常的胎儿，这些超声发现可以提高唐氏综合征的检出率。 同时，正常的中孕期超声检查结果可以减少唐氏综合征的风险约3倍，可以排除一些早孕期筛查结果处于正常临界值的孕妇(风险值在1/100到1/300)。 FASTER 研究的结果显示中孕期超声遗传学检查对已经作过早孕期筛查的病人，可以同时提高检出率以及降低假阳性率【84】。 早孕期筛查的其它优点其它的染色体异常 当有其他的染色体异常时，颈项透明层也会增厚。这些染色体异常包括13，18三体症，Turner 综合征，三倍体，以及非平衡易位(图6)【85】，同时早孕期生化标志物可以鉴别这些异常与21三体症。 在13以及18三体中，母亲血清游离β-hCG 和PAPP -A都减少【86，87】。 在性染色体异常多得病例中，母亲血清游离β-hCG 不变，而PAPP -A降低【88】。 父源性三倍体通常与部分性葡萄胎有关，表现为游离β-hCG 水平大幅升高，同时PAPP -A轻度减少【89】。 相反的，双雌三倍体表现为严重的不平衡的胎儿生长受限，与母亲血清游离β-hCG 以及PAPP A显著减少有关。当筛查阳性率为1,时，结合了NT、游离β-hCG 和PAPP -A的筛查可以大约识别90%的这些异常。 图6:18三体症的颈项透明层增厚。注意较大的颈项透明层厚度，细胞遗传学测试显示为18三体型。. 颈项透明层增厚的整倍体胎儿的出生缺陷 广泛的研究已经证实了NT增厚而染色体正常的胎儿与各种各样的胎儿缺陷及遗传学综合征有关(表3)。 先天缺陷的发生及不良结局随着NT的增厚而增加(表4)。 Souka和同事【90】报道，当NT达3.5mm到4.4mm时，包括流产及死胎等的不良结局的发生率是32,，而当NT是4.5mm到5.4mm时为49,，当NT为5.5到6.4mm时为67,， 当NT达到6.5mm或以上时则为89,。NT增厚达到3.5mm及以上的存活的1080例胎儿中，有5.6,伴有畸形需要药物或手术治疗，或导致智力障碍。 当NT为3.5到4.4mm时，活产同时不伴先天缺陷的机会是86,，当NT为4.5到5.4mm时为77,，当NT为5.5到6.4mm时是67,，当NT为6.5mm或以上时为31,。 Hyett 及其同事首先注意到无论在染色体正常或异常的胎儿中，NT增厚都与心脏畸形之间的有相关性【20】。这被其后的许多试验研究证实了【91-100】。 一项对29,154例染色体正常的单胎妊娠的回顾性分析研究，诊断出的心脏及大动脉畸形50例，其中的56,的NT测量值大于第95百分位数。【101】 在染色体正常的胎儿中，大的心脏畸形的发生率在NT小于第95百分位数时为1.6/1000，当NT在2.5到3.4mm之间时为1,，当NT在3.5到4.4mm时为3,，当NT为4.5到5.4mm时为7,，当NT为5.5到6.4mm时为20,，当NT达到6.5mm或以上时则为30,。 这些发现的临床意义在于当发现病人NT增厚时，应建议行胎儿超声心动图检查。 当然，这些组别里大的心脏畸形的总的发生率(大约为2,)与患妊娠期糖尿病或者之前曾有分娩先心病胎儿病史的孕妇相类似，这些都是行胎儿超声心动图的指征。 超声仪器的解像度的提升以致现在可以早在孕14周就行详细的胎儿超声心动图检查【87，102】。 需要向病人及其家属强调的是，就NT增厚本身并非一种胎儿异常，当胎儿NT在4.5mm以下时，一旦染色体异常的情况被排 除后，几乎90,的个案是健康活产的。如果胎儿存活到中孕期，而孕20到22周的相关的有目的的超声检查没有发现任何异常情况时，不良结局的风险在统计学上并没有增加【103】。 NT增厚的胎儿的生长发育速度在统计学上也没有明显延后【104】。 表3:已有报道的与颈项透明层增厚且染色体组正常相关的畸形和遗传学综合征. 表4:颈项透明层测量和不良结局. 双胎和多胎妊娠 早孕期筛查可以有效的用于双胎妊娠【105】。 当假阳性率在5,时，唐氏综合征的检出率在75%到85%【106】。 因此，在早孕期就可以完成对染色体异常的有效的筛查及诊断，以便有需要的父母能及早选择安全的选择性减胎方案。 NT厚度异常也是单绒毛膜双胎中双胎输血综合征的非特异性的早期标志物(图7)。 在一个有132例单绒毛膜双胎的研究中，其中包括了16例发生在孕15到22周的严重的双胎输血综合征，孕11到14周超声检查发现NT增厚(大于正常范围的第95百分位数)者，其后发展为严重双胎输血综合征的风险增高4倍【107】。 受血儿NT增厚的原因可能是一种由高血容量导致的心力衰竭的表现。随着妊娠的进展以及多尿的发生，高血容量有得到纠正的趋势，减少了心脏劳损以及充血性心力衰竭的机会，NT厚度也消退减小了。 单绒毛膜双胎独特的严重并发症，如反向动脉灌注综合征或无心畸胎，以及联体双胎等，都能在早孕期诊断。有报道，双胎反向动脉灌注(TRAP)在孕10到12周就可用经阴道超声以及彩色多普勒诊断【108，109】。 联体双胎也常在早孕期被诊断出来，最早可在孕8到9周就可检出。【110-118】。 图?:在单绒毛膜双胎中NT测量的差异。(A)此胎儿孕12周时，NT为2mm。另一胎儿NT为1.1mm。(显示明显的脐带帆状附着。此单绒膜双胎在妊娠18周时表现出严重的双胎-双胎输血综合征 在早孕期检出的结构缺陷 与中孕期胎儿系统超声检查相类似，早孕期系统性的超声检查也可以展示出正常的人体解剖结构的发展。能被显示的正 10)。 ] [119].常结构包括脑，脉络丛，后颅窝，颜面，心脏，胸腔，腹腔，胃，膀胱以及四肢，包括手和足(图8,另外,孕12周每个手上的手指都能被数清楚。大多数个案在孕12周可以判断出胎儿性别了，孕13周时，胎儿性别判断很可靠(图11)【119】。。 当与正常解剖结构不相符时，许多的先天缺陷可以在早孕期检出。不同研究中心间，检出率有显著差异。使用经阴道超声以及三维多平面超声行全面的系统检查可以增加检出率。 图?:孕13周时正常的颜面。(A)矢状切面可见包括鼻骨在内的正常的面部轮廓。(三维多平面超声表面成像方式显示胎儿的正常面部特征。. 图?:孕13周时正常的颜面。(A)矢状切面可见包括鼻骨在内的正常的面部轮廓。(三维多平面超声表面成像方式显示胎 儿的正常面部特征。. 图?:孕12周时正常的大脑。(A)经腹壁扫描显示正常的脉络丛占据了大部分的大脑半球。(同一病人的经阴道扫描 图片，可以更好的显示解剖结构。. 图?:孕12周时正常的大脑。(A)经腹壁扫描显示正常的脉络丛占据了大部分的大脑半球。(同一病人的经阴道扫描 图片，可以更好的显示解剖结构。. 图?:正常解剖结构。(A)孕13周，经阴道扫描显示正常的四腔心切面。(孕13周，经腹壁扫描显示充满液体的正常 的胃泡。(C)孕12周，经腹壁扫描胎儿骨盆，可以显示在2根脐动脉的彩色多普勒血流信号间可见正常的膀胱。正常情 况下，观察到膀胱的机会比观察到胃泡的小。 图?:正常解剖结构。(A)孕13周，经阴道扫描显示正常的四腔心切面。(孕13周，经腹壁扫描显示充满液体的正常 的胃泡。(C)孕12周，经腹壁扫描胎儿骨盆，可以显示在2根脐动脉的彩色多普勒血流信号间可见正常的膀胱。正常情 况下，观察到膀胱的机会比观察到胃泡的小。 图?:正常解剖结构。(A)孕13周，经阴道扫描显示正常的四腔心切面。(孕13周，经腹壁扫描显示充满液体的正常 的胃泡。(C)孕12周，经腹壁扫描胎儿骨盆，可以显示在2根脐动脉的彩色多普勒血流信号间可见正常的膀胱。正常情 况下，观察到膀胱的机会比观察到胃泡的小。 ?:正常生殖器的表现。(A)孕13周时，雄性外生殖器的表现。(孕12周时，女性外生殖器的表现。. ?:正常生殖器的表现。(A)孕13周时，雄性外生殖器的表现。(孕12周时，女性外生殖器的表现。. 孕9周后，胎儿颅骨开始加速骨化【120，121】，因此无脑儿可以早在孕9到10周就可诊断【122】。 然而在早孕期，因为无脑儿最初有相对正常的脑容量，虽然看起来就像颅骨缺如，但仍然容易漏诊。在仔细观察下，可以发现由于缺乏颅骨支持而导致脑出现异常的外形(图12)。 脑组织下垂的外形看起来就像―米老鼠‖耳朵。 颅后脑膨出可以早在孕12周诊断【123】，无叶前全脑可以早在孕10周诊断【124，125】，但是其他的脑畸形只有在以后才能可靠的诊断。 图?:孕12周时，无脑儿/颅骨缺失的表现。不能看到正常的颅顶，大脑的形状轻微异常。这个孕周很容易漏诊无脑儿/颅骨缺失。 脊柱裂偶然可以在孕12周被检出，表现为骨性椎体的不规则或胎儿后背凸出外形【126】。 也有其他的公认的辅助超声发现可以提高脊柱裂的检出，称为―柠檬征‖或―香蕉征‖【127，128】。这些发现最早在孕12周就可发现，但它们起始时都是很细微的表现【129,131】。 随着高质量成像，包括经阴道扫描，应该可以显示正常的颅后结构，包括小脑和后颅窝,这些结构的发现几乎可以排除所有的脊柱裂，最轻微的那种脊柱裂除外。 唇裂和腭裂最早可以在孕13到14周诊断【132】。 ] [133]双侧唇裂和腭裂最初只表现为正中部位強回声包块，那实际上是前上颌前突，由软组织组成，偶尔也有骨质的和牙齿的结构在内(图13)【133】。. 因为双侧唇裂和腭裂与非整倍体性及其他先天缺陷高度相关，一旦发现，应向病人提供严密随访，遗传咨询以及羊水穿刺等措施。 眼睛畸形，如眼距过宽或过窄，无眼以及小眼畸形等可以在孕12到16周诊断【134,136】。 先天性白内障可以早在孕12到14周诊断【137,138】。 在孕12到14周，可以看到心脏的四腔心切面【139,142】。 孕11到12周，在大多数个案中，大动脉也可以成像。正如中孕期正常的解剖结构一样，左右心室大小基本一致，心脏大小不超过胸腔面积的三分之一，心尖朝向胸腔的左前方。 Achiron和同事【143】报道，在孕10到12周用经阴道超声检查了大约1000例胎儿，其中发现了8例心脏畸形。其中只有一例有染色体异常(45XO)，但是所有的胎儿都有其它的畸形。 根据这个经验，在14周前检出单一只有心脏畸形的仍然是很困难的。 早孕期也能诊断出多种腹部及躯干畸形，这些包括脐膨出，腹裂畸形，心脏外翻【146，147】，以及体蒂异常【148，149】等。 脐膨出可以根据其内容物是否有肝脏来分类，内容物伴有肝脏的称为体外肝，内容物没有肝脏的称为体内肝。 体内肝类型的脐膨出只能在孕12周以后才能可靠的诊断，因为在之前很难与生理性中肠疝鉴别【150，151】。 这种类型的脐膨出与胎儿非整倍体性高度相关【152,153】。 体外肝类型的脐膨出可以早在孕9到10周就可以诊断了【154,156】，这种类型与胎儿非整倍体性及其他先天缺陷，如心脏畸形等相关(图14)。 孕11周以后，双肾通常都位于它们的最终的位置——肾窝里【157】。 在孕12到13周，用经阴道超声可以显示双肾【158,160】。 肾囊性病变有时可以在早孕期诊断。多囊性发育不良肾最早可以在孕12到15周诊断【160】。 婴儿型多囊肾可以在孕13到16 周诊断，表现为增大的，强回声的肾脏【161，162】，但是在孕16周前不一定有羊水过少的表现。膀胱在孕10到12周可以显示，正如肾脏一样，孕13周后，它变得清晰恒定可见。在这个时候，还能看到它明显的周期性充盈和排空。 在尿道水平的梗阻性尿路病可以导致一个扩大的膀胱(巨膀胱)，这最早可以在孕11周诊断【163，164】。 一般认为，早孕期膀胱大小超过15mm可以可靠的诊断为巨膀胱【165】。 有此表现的胎儿与畸形以及染色体非整倍体性有高度相关【166】。 图?:(A，孕10.5周，与18三体症相关的脐膨出。绒膜绒毛取样活检显示为18三体症 孕6周末，肢体开始发生发展，上肢较下肢早，在孕8周始可以成像【168】。 孕12周，手，手指，足，足趾均可恒定显示(图15)。 使用经阴道超声以及三维超声表面成像方法可以显示四肢肢体(图16)。 孕12周，长骨，趾指骨，髂骨以及肩胛骨开始骨化，而掌骨跖骨则在12到16周骨化【169】。 孕10周后可以观察到活跃的胎动【170】。 使用实时三维(四维)超声表面成像方式可以明显的观察到正常的胎儿活动(图17)。 图?:正常的手。(A)孕12周，二维超声显示正常的手的四手指和一个拇.(另一个胎儿在孕13周，三维超声表面成像下显示的手。 图16:正常的肢体。(A)三维表面成像显示不太清晰的肢体。(B)经阴道扫描对肢体的显示更好。. . 多样的骨胳畸形可以在早孕期检出，包括先天性截肢畸形以及一些致死性骨胳发育异常(图18)。 然而,它们的检出随孕周有明显差异。在一个关于在早孕期及中孕期早期产前诊断骨胳畸形的最大的系列研究报道中，Bronshtein 及其同事【171】能够在孕14到16周可以检出96,的畸形，在孕12到14周检出3,，在孕10到12周检出1,。 成骨不全(OI)是一种致死性骨胳发育异常，最早可以在孕13到15周诊断【172–175】。 并肢畸形(人体鱼序列征)用经阴道超声 最早可以在孕11到14周诊断【176,179】。 运动不能症也可以预期在早孕期得到诊断。在三维多平面超声的帮助下，多指趾畸形也将在早孕期的到诊断。 图?:孕13周时，正常的肢体活动。每相隔1秒取图，获得三个图像(A,B,C)显示正常的肢体的主动的活动。. 图?:孕13周时，正常的肢体活动。每相隔1秒取图，获得三个图像(A,B,C)显示正常的肢体的主动的活动。. 图?:孕12周时的足内翻。(A)孕12周4天，经腹壁扫描显示足内翻(箭头记号,F).(三维表面成像证实了严重的双侧足内翻(箭头记号)。这在孕18周随访行超声扫查时也别证实了。. 图?:孕12周时的足内翻。(A)孕12周4天，经腹壁扫描显示足内翻(箭头记号,F).(三维表面成像证实了严重的双侧 足内翻(箭头记号)。这在孕18周随访行超声扫查时也别证实了。. 总结 胎儿染色体异常筛查，尤其是21三体症筛查，在过去的15年有了戏剧性的的发展。这些发展包括了复杂的筛查技术以及提供多种有效的筛查方法的选择。 更多的有效的筛查表明了许多传统意义上的高风险病人，尤其是那些35岁或以上的孕妇，其胎儿染色体非整倍体性及其他先天缺陷的风险可以比没有作筛查的20岁孕妇的胎儿的更低。这些有效的筛查明显的减少了这些病人作羊水穿刺的需要。同时，这些筛查对于那些年轻的病人也是有效的，虽然她们的风险只占了所有妊娠中先天性缺陷的2,到3,。 更有效的筛查将降低医疗程序相关性(医源性)正常胎儿的丢失率，有利于更好的利用医疗资源。 随着超声解像度的提高以及三维多平面超声的使用以及发展，在早孕期早期发现结构畸形的趋势无疑要继续延续发展。反之，一个正常的早孕期系统超声检查结果是令人安心的，同时也能排除明显的畸形。 根据这些检查结果，病人可以早期分类为随访或在孕14到16周行羊水穿刺，或者是随后的在孕18到20周进行的详细的系统解剖超声检查等。