胃肠道间质瘤的治疗进展_宣蓓

国际消化病杂志　２０１２年８月　第３２卷　第４期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ａｕｇｕｓｔ　２５，２０１２，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．４ ·综述· 胃肠道间质瘤的治疗进展 宣　蓓 摘要：胃肠道间质瘤（ＧＩＳＴ）是消化道最常见的间叶组织源性肿瘤，其确诊主要依赖于组织学证据和免 疫组化标志。由于酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的成功应用，ＧＩＳＴ的治疗方法已由原先简单的手术切除发 展为针对病情采取包括手术、内镜治疗、辅助治疗和新辅助治疗在内的个体化治疗策略。此文对近年来 ＧＩＳＴ的各种治疗进展作一综述。 关键词：胃肠道间质瘤；手术治疗；内镜治疗；分子靶向治疗；肿瘤辅助治疗 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５３４Ｘ．２０１２．０４．０５ 　作者单位：２００２３７　上海市第八人民医院消化内科 　　胃肠道间质瘤（ＧＩＳＴ）是由 Ｍａｚｕｒ和Ｃｌａｒｋ于 １９８３年利用电镜和免疫组织化学等方法进行观察而 提出的概念［１］，用于描述这一组胃肠道非上皮来源的 肿瘤。目前观点认为其起源于Ｃａｊａｌ间质细胞，绝大 多数ＧＩＳＴ存在原癌基因ｃ－ｋｉｔ或血小板源性生长因 子受体 α（ＰＤＧＦＲα）基因突变，导致其编码 ｋｉｔ （ＣＤ１１７）和ＰＤＧＦＲα异常活化。ｋｉｔ和ＰＤＧＦＲα同属 酪氨酸激酶家族，其异常活化可致肿瘤细胞增殖失 控［２］。二者的突变具有互相排斥性，外显子９、１１、１３、 １７是ｃ－ｋｉｔ的突变部位，最常见为外显子１１的突变。 外显子１０、１２、１４、１８是ＰＤＧＦＲα的突变部位，最常见 为外显子１８的突变［３、４、５］。少数ＧＩＳＴ既无ｃ－ｋｉｔ的突 变，也无ＰＤＧＦＲα基因的突变，称为野生型ＧＩＳＴ。 ＧＩＳＴ可发生在消化道从食管至肛门的任何一 个部位，最常见的部位为胃、空肠和回肠。大部分 ＧＩＳＴ患者没有明显症状，很多患者需要做剖腹手 术后行病理检查才能明确诊断。对ＧＩＳＴ最终临床 诊断和生物学行为判断仍依赖于病理和ＣＤ１１７相 关抗体免疫组织化学检测。 １　治疗方式 １．１　手术切除 ＧＩＳＴ对放射、化学治疗均不敏感，所以目前局 限性ＧＩＳＴ的首选治疗方式仍为外科手术切除。手 术的关键在于切除是否完全。ＧＩＳＴ是一种侵袭性 的肿瘤，具有远处转移的危险性，因此早期行外科 手术治疗有利于预后［６］。对于局限性的 ＧＩＳＴ，手 术治疗的原则是完整切除肿瘤，避免肿瘤破裂出血 引起腹腔播散［７］。切缘应距肿瘤２　ｃｍ以上，行病理 检查确认切缘阴性。最佳的手术方式应该是包括 肿瘤组织和周围部分正常组织在内的整块切除，有 周围脏器或组织受累，应一并切除。对瘤体较大或 术中瘤体有破损者，关腹前可行温热化学治疗 （４５℃～４７ ℃ 蒸馏水加丝裂霉素 １０　ｍｇ 浸泡 １０　ｍｉｎ），以预防术后复发［８］。 至于手术的切除范围，由于近年对间质瘤潜在 恶性的认识，局部及楔形切除的较少，而胃大部切 除被视为比较稳妥、有效的方法［９］。目前多数学者 认为恶性以腹腔种植和血行转移为主，鲜有淋巴结 转移，故大多认为无需行淋巴结清扫，行胃肠的局 部切除即可。即便肿瘤完全切除，且切缘镜下未见 肿瘤残留的患者，术后仍有４０％～８０％的患者最终 疾病复发或转移［１０］。如果区域淋巴结有转移，淋巴 结清扫能减少局部复发率并提高存活率时，可以进 行淋巴结清扫［１１］。小肠ＧＩＳＴ恶性程度高，要多切 除肠管，所属淋巴结不宜扩大清扫，术后因淋巴转 移复发的病例并不多见［９］。 １．２　腹腔镜治疗 应根据术前ＥＵＳ、ＣＴ、ＭＲＩ以及术中内镜 检查明确肿瘤部位、大小和局部解剖关系来选择手 术［１２］。微创手术治疗ＧＩＳＴ的适应证为：肿瘤 长径＜５　ｃｍ。辅助检查提示边界清楚，质地均匀， 无胃肠道外侵犯和腹腔转移征象。但亦有学者认 为，腹腔镜手术发生肿瘤破裂和腹腔种植的风险高 于开腹手术，一般不建议选择，可在腔内肿瘤较小 时（≤２　ｃｍ）考虑使用腹腔镜手术［７］。单独腹腔镜下 切除靠近贲门或幽门的肿瘤时，极易将贲门或幽门 的一部分纳入切除范围，可能导致贲门或幽门狭窄 和功能部分丧失。对于一些位于小弯侧的较小的 肿瘤，则难以确定切除范围且定位困难。 １．３　腹腔镜和内镜联合治疗 对于较大且无转移的 ＧＩＳＴ，内镜无法完全切 除，可联合腹腔镜进行治疗。其具有缩短手术时 间、出血量少、术后平稳恢复的优点，有良好的发展 前景。腹腔镜联合内镜行肿瘤切除虽可避免部分 单纯腹腔镜操作的缺点，但同样存在一定创伤和并 ·８０２· 国际消化病杂志　２０１２年８月　第３２卷　第４期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ａｕｇｕｓｔ　２５，２０１２，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．４ 发症。至于腹腔镜联合内镜是以内镜为主腹腔镜 为辅，还是以腹腔镜为主内镜为辅，选择有待 于进一步研究。 １．４　内镜治疗 近年来，随着内镜器械的开发和微创技术的进 步，消化内镜诊疗技术不断发展和成熟。对于内镜 治疗ＧＩＳＴ 的指征，目前尚无统一标准。Ｐｉｃｃｉｎｎｉ 等［１３］提出，对于直径＜３　ｃｍ的内生性 ＧＩＳＴ，可先 于内镜下切除。如病理检查提示极低危或低危且 切缘阴性，则无需进一步处理。如病理检查提示 中、高危或切缘阳性，建议进一步行腹腔镜或外科 手术治疗。Ｂａｉ等［１４］认为内镜下切除＜３　ｃｍ的胃 间质瘤是可靠、安全、有效的。 内镜黏膜下剥离术（ＥＳＤ）是指在内镜下使用高 频电刀和专用器械，将胃肠道病灶从正常黏膜下层 完整剥离。ＥＳＤ不仅具备微创技术的共性，如创伤 小、痛苦小、操作时间短、并发症少，还具有其独特 的优点，即剥离的病变能提供完整的病理学诊断资 料，诊断、治疗一体化完成。国内外对此均有相应 的成功报道，但多为个例。 内镜下套扎是另一种可用于ＧＩＳＴ的内镜治疗 手段。其与使用高频电刀技术行内镜下切除的主 要区别在于，套扎术无法取得用于组织病理学诊断 的标本，安全性虽高，但可能遗漏重要的组织病理 学异常。Ｓｕｎ等［１５］认为内镜下套扎能降低出血、穿 孔和肿瘤播散的概率。Ｈｕａｎｇ等［１６］的研究亦得出 相同结论，但仍需行大样本临床对照试验并长期随 访以验证该方法的价值和局限性。如何确定内镜 下切除的指征，其术后复发率与手术切除的复发率 差异有无统计学意义，是否存在胃腔内肿瘤细胞脱 落转移，以上问有待进一步探讨。 １．５　术后复发和转移的处理 ８５％的ＧＩＳＴ术后复发或转移，多局限于腹腔， 以肝脏和腹膜多见。对于肝脏转移者，行手术时常 行较大范围规则性切除，并可行肝动脉栓塞化学治 疗术（ＴＡＣＥ），还可实施局部减瘤，如无水乙醇注 射、射频消融及手术切除。对于腹膜浸润转移，腹 腔灌注化学治疗有一定疗效。 １．６　分子靶向治疗 １．６．１　药理及机制　对术后复发和转移，传统化 学治疗和放射治疗无明显改善预后的作用，仍推荐 再次手术治疗，但手术只能解除症状，价值有限。 分子靶向治疗极大地提高了ＧＩＳＴ患者的生存率。 选择性酪氨酸酶抑制剂———甲磺酸伊马替尼（格列 卫）在体外体内靶细胞水平都可强烈抑制酪氨酸激 酶的活性，导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡。格 列卫是目前治疗ＧＩＳＴ的一线药物，是全球第一个 获得批准的肿瘤发生相关信号转导抑制剂。 ＧＩＳＴ患者对伊马替尼治疗的临床反应很大程 度取决于ｃ－ｋｉｔ基因的突变位点和药物的剂量。 Ｄｅｂｉｅｃ－Ｒｙｃｈｔｅｒ等［１７］的研究显示，ｋｉｔ外显子９活化 突变的ＧＩＳＴ患者对伊马替尼治疗反应差、预后不 良。与外显子１１突变者相比，其疾病进展和死亡的 相对风险分别增加１７１％和１９０％，而未检测到ｋｉｔ 和ＰＤＧＦＲα基因突变的ＧＩＳＴ患者，疾病进展和死 亡的相对风险仅分别增加１０８％和７６％。高剂量 （８００　ｍｇ／ｄ）伊马替尼治疗可显著延长ｋｉｔ外显子９ 突变者的无进展生存期，使相对风险降低６１％。 Ｈｅｉｎｒｉｃｈ等［１８］研 究 了 ＧＩＳＴ 患 者 对 两 种 剂 量 （４００　ｍｇ／ｄ和８００　ｍｇ／ｄ）伊马替尼治疗的反应，发现 在４００　ｍｇ／ｄ的治疗剂量下，ｋｉｔ外显子１１突变者的 治疗反应、肿瘤进展时间和总生存期均显著优于外 显子９突变者和野生型ＧＩＳＴ（无ｋｉｔ和ＰＤＧＦＲα基 因突变），ｋｉｔ外显子９突变者的治疗效果呈剂量依 赖性，８００　ｍｇ／ｄ的治疗剂量可增加这部分患者的临 床获益。Ｚａｌｃｂｅｒｇ 等［１９］的研究证实，一部分在 ４００　ｍｇ／ｄ的治疗剂量下疾病进展的ＧＩＳＴ患者，药 物剂量增至８００　ｍｇ／ｄ后可有临床获益。 １．６．２　耐药及其对策　在甲磺酸伊马替尼临床应 用过程中存在原发性和继发性耐药。原发性耐药 主要表现在ＧＩＳＴ患者首次治疗即无效；或者最初 治疗有效，但在治疗３个月内出现疾病进展。继发 性耐药是指ＧＩＳＴ患者最初治疗有效，无进展生存 期超过３个月，但此后出现疾病进展。从分子学角 度看甲磺酸伊马替尼治疗的原发性耐药既可见于 无ｃ－ｋｉｔ或ＰＤＧＦＲα基因突变的病例，也可见于有 ｃ－ｋｉｔ或ＰＤＧＦＲα基因突变的病例，但ｃ－ｋｉｔ基因为 野生型或包含ｅｘｏｎ９突变占大多数；继发性耐药的 病例其突变多见于ｃ－ｋｉｔ基因第１３和１７外显子，大 约占４０％［２０］。 对于耐药患者采取的相应：（１）提高伊马 替尼的剂量，可延长无进展生存时间；（２）二线药物 的应用：舒尼替尼（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）是一多靶点酪氨酸激 酶抑制剂，广泛抑制包括ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα以及 ＶＥＧＦ 受体ＲＥＴ等靶点［２１］。２００６年，美国ＦＤＡ批准舒 尼替尼治疗伊马替尼治疗失败或对伊马替尼不能 耐受的ＧＩＳＴ，推荐剂量为５０　ｍｇ／ｄ。研究对９７例 对伊马替尼耐药的转移性ＧＩＳＴ患者行舒尼替尼治 疗，显示ｃ－ｋｉｔ第９号外显子和野生型突变者明显优 于第１１号外显子突变的患者。舒尼替尼已成为甲 ·９０２· 国际消化病杂志　２０１２年８月　第３２卷　第４期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ａｕｇｕｓｔ　２５，２０１２，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．４ 磺酸伊马替尼耐药后的二线药物。 另外，新的ｃ－ｋｉｔ酪氨酸激酶抑制剂作用位点位 于ＰＤＧＦＲα和血管内皮细胞生长因子受体，对耐药 的 ＧＩＳＴ 也 有 很 好 的 作 用，其 临 床 有 效 率 达６７％［２２］。 １．６．３　辅助治疗　大多数ＧＩＳＴ患者手术切除后会 复发转移，术后辅助治疗能够预防复发转移。目前多 个研究中心开展伊马替尼用于中高危复发风险ＧＩＳＴ 根治术后辅助治疗的前瞻性临床试验，结果显示伊马 替尼辅助治疗与安慰剂相比能显著提高１年无复发 生存率，且不良反应轻微，耐受性良好。基于目前的 研究结果，有共识建议：对于中危ＧＩＳＴ患者，应至少 给予伊马替尼辅助治疗１年；对于高危患者，应延长 辅助治疗时间至少２年［２３］。总的来说，伊马替尼用 于ＧＩＳＴ的辅助治疗尚处于实验阶段，如何确定最佳 治疗剂量和疗程尚有待临床试验的进一步研究。考 虑到目前对伊马替尼耐药的问题尚无很好的解决办 法，临床医师在选择时尤需谨慎，应避免过度治疗，在 最大程度上预防耐药的发生。 １．６．４　新辅助治疗　ＧＩＳＴ新辅助治疗的目的在 于肿瘤降期和缩小肿瘤体积，从而增加手术机会， 降低手术风险，最大限度的保留重要脏器功能。新 辅助治疗的疗效与后续手术治疗效果及生存率存 在显著相关性，如果患者经过新辅助治疗仍出现疾 病进展，则不适合进行手术治疗［２４］。由于评估肿瘤 反应的困难以及原发性耐药的风险，新辅助治疗不 能作为一种常规治疗，并只能由在肉瘤及ＧＩＳＴ治 疗中有经验的医师进行［２５］。 展望新辅助治疗的前景，尚有许多值得尝试的 领域。如对于特殊部位（食管胃连接部、十二指肠、 低位直肠）的ＧＩＳＴ，新辅助治疗可明显降低手术风 险，缩小手术范围（如由胰十二指肠切除缩小为楔 形切除），保留脏器（如由腹会阴联合切除缩小为保 肛手术）及其功能（如泌尿生殖功能）。而且，随着 术后辅助治疗地位的确立，新辅助治疗将有助于在 术前筛选出对分子靶向治疗敏感的病例。 ２　疗效评估 对ＧＩＳＴ治疗后的疗效评估建议在治疗３个月 内进行，评估手段为ＣＴ及ＰＥＴ。ＣＴ评估ＧＩＳＴ疗 效的依据是肿瘤大小的变化和肿瘤血流，但ＣＴ发 现肿瘤大小的中位时间是３～４个月。Ｈｏｎｇ等［２６］ 观察了伊马替尼用药早期的一系列生理变化，患者 在服用伊马替尼前后进行ＣＴ、ＦＤＧ－ＰＥＴ扫描，研 究参数ＣＴ肿瘤血流，ＰＥＴ摄取ＦＤＧ的最大标准 活性值（ＳＵＶ）。在接受药物治疗３～５　ｄ后ＳＵＶ减 少３０％，而血流无明显变化，因此评估 ＧＩＳＴ早期 疗效ＰＥＴ检查明显优于ＣＴ扫描。 ３　结语 总之，手术是目前ＧＩＳＴ最彻底的治疗手段，辅 助治疗和新辅助治疗在治疗转移性及手术无法切 除ＧＩＳＴ的患者中体现了一定优势，患者的５年生 存率有了明显提高，那些不适宜手术的患者也取得 了宝贵的手术机会。以舒尼替尼为代表的多靶点 酪氨酸激酶抑制剂的出现给伊马替尼耐药的ＧＩＳＴ 带来了新的曙光。以外科手术、内镜治疗和分子靶 向药物相结合为主要手段的多学科综合治疗，将是 治疗ＧＩＳＴ的必然趋势。 参　考　文　献 １　Ｍａｚｕｒ　ＭＴ，Ｃｌａｒｋ　ＨＢ．Ｇａｓｔｒｉｃ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｒ：ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ　ｏｆ ｈｉｓｔｏｇｅｎｅａｉｓ．Ａｍ　Ｊ　Ｓｕｒｇ　Ｐａｔｈｏｌ，１９８３，７：５０７－５１９． ２　Ｃｏｒｌｅｓｓ　ＣＬ，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ　ＪＡ，Ｈｅｉｎｒｉｃｈ　ＭＣ．Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｏｉｎ－ ｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｒｓ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００４，２２：３８１３－３８２５． ３　Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ　Ｍ，Ｓｏｂｉｎ　ＬＨ，Ｌａｓｏｔａ　Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｔｏｍａｃｈ： ａ　ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ， ｉｍｍｕｎｏ－ ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ，ａｎｄ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　１７６５　ｃａｓｅｓ　ｗｉｔｈ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ．Ａｍ　Ｊ　Ｓｕｒｇ　Ｐａｔｈｏｌ，２００５，２９：５２－６８． ４　Ｍｉｅｔｔｉｎｅｎ　Ｍ，Ｍａｋｈｌｏｕｆ　Ｈ，Ｓｏｂｉｎ　ＬＨ，ｅｔ　ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｊｅｊｕｎｕｍ　ａｎｄ　ｉｌｅｕｍ：ａ　ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ， ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ，ａｎｄ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　９０６　ｃａｓｅｓ ｂｅｆｏｒｅ　ｉｍａｔｉｎｉｂ　ｗｉｔｈ　ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ．Ａｍ　Ｊ　Ｓｕｒｇ　Ｐａｔｈｏｌ， ２００６，３０：４７７－４８９． ５　Ｃｏｒｌｅｓｓ　ＣＬ，Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ　Ａ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈ　Ｄ，ｅｔ　ａｌ．ＰＤＧＦＲΑｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｒｓ；ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ，ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ａｎｄ　ｉｎ ｖｉｔｒｏ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｏ　ｉｍａｔｉｎｉｂ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００５，２３： ５３５７－５３６４． ６　何裕隆．胃肠间质瘤临床病例解析．国际外科学杂志，２００７， ３４：３５４－３５８． ７　季加孚．小肠间质瘤的诊断与治疗．临床外科杂志，２００８，１６： ５０９－５１１． ８　吴斌，邱辉忠，肖毅，等．胃间质瘤的手术治疗．中华现代手术 学杂志，２００５，９：１８３－１８５． ９　师英强，杜春燕．胃肠间质瘤的外科治疗问题．肿瘤研究与临 床，２００６，１８：５１８－５２０． １０　Ｐｉｅｒｉｅ　ＪＰ，Ｃｈｏｕｄｒｙ　Ｕ，Ｍｕｚｉｋａｎｓｋｙ　Ａ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ ｓｕｒｇｅｒｙ　ａｎｄ　ｇｒａｄｅ　ｏｎ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ．Ａｒｃｈ　Ｓｕｒｇ，２００１，１３６：３８３－３８９． １１　戴冬秋，马振海．胃间质瘤的外科治疗．中国实用外科杂志， ２００６，２６：５８０－５８２． １２　柯重伟，蔡景理．胃间质瘤的微创治疗．外科理论与实践， ２００７，１２：５２８－５３０． １３　Ｐｉｃｃｉｎｎｉ　Ｇ，Ｍａｒｚｕｌｌｏ　Ａ，Ａｎｇｒｉｓａｎｏ　Ａ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｅｎｉｇｎ　ｖｅｒｙ　ｌｏｗ—ｒｉｓｋ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｒｓ．Ｉｓ　ｉｔ　ｅｎｏｕｇｈ？Ｅｕｒ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｃｒｏｌ　Ｈｅｐａｔｏｌ， ２００７，１９：１７７－１７９． １４　Ｂａｉ　Ｊ，Ｗａｎｇ　Ｙ，Ｇｕｏ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ　ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ ·０１２· 国际消化病杂志　２０１２年８月　第３２卷　第４期　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｄｉｇ　Ｄｉｓ，Ａｕｇｕｓｔ　２５，２０１２，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．４ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｒｓ．Ｄｉｇ　Ｄｉｓ　Ｓｃｉ，２０１０，５５： １９５０－１９５４． １５　Ｓｕｎ　Ｓ，Ｇｅ　Ｎ，Ｗａｎｇ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ　ｂａｎｄ　ｉｉｇａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ ｇａｓｔｒｉｃ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｒｓ　ａｎｄ　ｆｏｌｌｏｗ　ｕｐ　ｂｙ　ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ．Ｓｕｒｇ　Ｅｎｄｏｓｃ，２００７，２１：５７４－５７８． １６　Ｈｕａｎｇ　ＷＨ，Ｆｅｎｇ　ＣＬ，Ｌａｉ　ＨＣ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ　ｌｉｇａｔｉｏｎ　ａｎｄ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ　ＥＵＳ．Ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ＧＩ ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｒｓ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ　Ｅｎｄｏｓｃ，２０１０，７１：１０７６－１０８１． １７　Ｄｅｂｉｅｃ－Ｒｙｃｈｔｅｒ　Ｍ，Ｓｃｉｏｔ　Ｒ，Ｌｅ　Ｃｅｓｎｅ　Ａ，ｅｔ　ａｌ．ＥＯＲＴＣ　Ｓｏｆｔ Ｔｉｓｓｕｅ　ａｎｄ　Ｂｏｎｅ　Ｓａｒｃｏｍａ　Ｇｒｏｕｐ；Ｉｔａｌｉａｎ　Ｓａｒｃｏｍａ　Ｇｒｏｕｐ； Ａｕｓｔｒａｌａｓｉａｎ　ＧａｓｔｒｏＩｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｔｒｉａｌｓ　Ｇｒｏｕｐ．ＫＩＴ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ ｄｏｓｅ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｉｍａｔｉｎｉｂ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００６，４２： １０９３－１１０３． １８　Ｈｅｉｎｒｉｃｈ　ＭＣ，Ｏｗｚａｒ　Ｋ，Ｃｏｒｌｅｓｓ　ＣＬ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｏｆ ｋｉｎａｓｅ　ｇｅｎｏｔｙｐｅ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ　ＰｈａｓｅⅢ Ｔｒａｉｌ　ｏｆ　ｉｍａｔｉｎｉｂ　ｍｅｓｙｌａｔｅ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｒ　ＣＡＬＧＢ１５０１０５　Ｓｔｕｄｙ ｂｙ　Ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　Ｇｒｏｕｐ　Ｂ　ａｎｄ　Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００８，２６：５３６０－５３６７． １９　Ｚａｌｃｂｅｒｇ　ＪＲ，Ｖｅｒｗｅｉｊ　Ｊ，Ｃａｓａｌｉ　ＰＧ，ｅｔ　ａｌ．ＥＯＲＴＣ　Ｓｏｆｔ　Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ　Ｂｏｎｅ　Ｓａｒｃｏｍａ　Ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅ　Ｉｔａｌｉａｎ　Ｓａｒｃｏｍａ　Ｇｒｏｕｐ； Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｔｒａｉｌｓ　ｇｒｏｕｐ．Ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｏ－ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｕｒｓ　ｃｒｏｓｓｉｎｇ　ｏｖｅｒ ｔｏ　ａ　ｄａｉｌｙ　ｉｍａｔｉｎｉｂ　ｄｏｓｅ　ｏｆ　８００ｍｇ　ａｆｔｅｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｎ　４００ｍｇ． Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００５，４１：１７５１－１７５７． ２０　ｖａｎ　Ｇｌａｂｂｅｋｅ　Ｍ，Ｖｅｒｗｅｉｊ　Ｊ，Ｃａｓａｉｌ　ＰＧ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｉｔｉａｌ　ａｎｄ　ｌａｔｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　ｉｍａｔｉｎｉｂ　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｏ－ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ　ａｒｅ　ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ　ｂｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒｓ：ａ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ－Ｉｔａｌｉａｎ Ｓａｒｃｏｍａ　Ｇｔｏｕｐ－Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｔｒａｉｌｓ　Ｇｒｏｕｐ　Ｓｔｕｄｙ． Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００５，２３：５７９５－５８０４． ２１　Ｈｏｐｋｉｎｓ　ＴＧ，Ｍａｒｐｌｅｓ　Ｍ，Ｓｔａｒｋ　Ｄ．Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｎａ－ ｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｕｒｓ（ＧＩＳＴｓ）．Ｅｕｒ　Ｊ Ｓｕｒｇ　Ｏｎｃｏｌ，２００８，３４：８４４－８５０． ２２　Ｊｏｅｎｓｕｕ　Ｈ，Ｄｅ　Ｂｒａｕｄ　Ｆ，Ｃｏｃｏ　Ｐ，ｅｔ　ａｌ．ＰｈａｓｅⅡ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｒｓ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｔｏ　ｉｍａｔｉｎｉｂ　ｍｅｓｙｌａｔｅ． Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００８，１９：１７３－１７７． ２３　胃肠道间质瘤中国专家组．胃肠道间质瘤诊断与治疗中国专家 共识．中华胃肠外科杂志，２００９，１２：５３６－５３９． ２４　ＤｅＭａｔｔｅｏ　ＲＰ，Ｍａｋｉ　ＲＧ，Ｓｉｎｇｅｒ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｌｌｏｗｅｄ　ｂｙ　ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ　ｆｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｒ．Ａｎｎ　Ｓｕｒｇ，２００７， ２４５：３４７－３５２． ２５　Ｂｌａｙ　ＪＹ，Ｂｏｎｖａｌｏｔ　Ｓ，Ｃａｓａｌｉ　Ｐ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　ｍｅｅｔｉｎｇ　ｆｏｒ ｔｈｅ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｔｕｍｏｒ．Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ ｔｈｅ　ＧＩＳＴ　Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｆ　２０－２１　Ｍａｒｃｈ　２００４，ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ　ａｕｓｐｉｃｅｓ　ＲＳＭＯ．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００５，１６：５６６－５７８． ２６　Ｈｏｎｇ　Ｘ，Ｃｈｏ　ＩＨ，Ｌｏｙｅｒ　ＥＭ，ｅｔ　ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ：ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＣＴ　ｉｎ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｉｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ａｎｄ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ　ａｆｔｅｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｉｍａｔｉｎｉｂ．Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ，２００６， ２６：４８１－４９５． （收稿日期：２０１１－１１－２１） （本文编辑：周骏） （上接第２０７页） ２２　Ｌｌｏｖｅｔ　ＪＭ，Ｒｉｃｃｉ　Ｓ，Ｍａｚｚａｆｅｒｒｏ　Ｖ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００８，３５９：３７８－３９０． ２３　Ｈｕｙｎｈ　Ｈ，Ｎｇｏ　ＶＣ，Ｐｏｏｎ　Ｄ，ｅｔ　ａｌ．ＡＺＤ６２４４　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｔｈｅ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｓｏｒａｆｅｎｉｂ　ｉｎ　ｅｃｔｏｐｉｃ　ａｎｄ　ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ　ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）．Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１０， ５２：７９－８７． ２４　Ｈｕｉ　Ｌ，Ｚａｔｌｏｕｋａｌ　Ｋ，Ｗａｇｎｅｒ　ＥＦ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ ＨＣＣ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｍｏｕｓｅ　ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｓ ＪＮＫ１－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐ２１　ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，２００８， １１８：３９４３－３９５３． ２５　Ｋｏｍｏｄａ　Ｆ，Ｓｈｉｎｏ　Ｙ，Ｈｉｒａｎｏ　Ｔ，ｅｔ　ａｌ．ＭＥＫＫ１　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｃ－Ｊｕｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ　ｔｈａｔ　ａｃｔ　ａｓ　ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ　ｆｏｒ　ｃｅｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ａｎｄ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＣＣ　ｃｅｌｌｓ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｏｎｃｏｌ，２００２，２１：５５３－５５９． ２６　Ｔｓｕｔｓｕｍｉ　Ｔ，Ｓｕｚｕｋｉ　Ｔ，Ｍｏｒｉｙａ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ＡＰ－１　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｍｉｃｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｃ　ｖｉｒｕｓ　ｃｏｒｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００２，３０４：４１５－４２４． ２７　Ｓａｋｕｒａｉ　Ｔ，Ｍａｅｄａ　Ｓ，Ｃｈａｎｇ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ．Ｌｏｓｓ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｉｃ　ＮＦ－κＢ ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｃ－Ｊｕｎ　Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｋｉｎａｓｅ１　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，２００６，１０３：１０５４４－１０５５１． ２８　Ｄａｓ　Ｍ，Ｄａｖｉｓ　ＲＪ，Ｄａｖｉｓ　ＲＪ，ｅｔ　ａｌ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＪＮＫ　ｉｎ　ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２０１１， ２５：６３４－６４５． ２９　Ｍｕｃｈａ　ＳＲ，Ｒｚｚｉａｎｉ　Ａ，Ｃａｍａｊ　Ｐ，ｅｔ　ａｌ．ＪＮＫ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｓｅｎｓｉｔｉｓｅｓ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｎｏｒｍａｌ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ ＴＮＦ－ｒｅｌａｔｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｌｉｇａｎｄ． Ｇｕｔ， ２００９， ５８： ６８８－６９８． ３０　Ｐａｒｅｋｈ　Ｐ，Ｒａｏ　ＫＶ．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ　ｅｌｅｖａｔｅｄ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ＭＡＰ　ｋｉｎａｓｅｓ，Ａｋｔ　ａｎｄ　Ｐａｋ１　ｄｕｒｉｎｇ ｄｉｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｌｉｖｅｒ　ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ　Ｉｎｔ，２００７，３１：３５－４３． ３１　Ｈｓｉｅｈ　ＹＨ，Ｗｕ　ＴＴ，Ｈｕａｎｇ　ＣＹ，ｅｔ　ａｌ．ｐ３８　ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｃａｌｐｈａ－ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ． Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００７，６７：４３２０－４３２７． ３２　Ｓａｋｕｒａｉ　Ｔ，Ｈｅ　Ｇ，Ｙｕ　ＧＹ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ａｎｄ　ＩＬ－１αｒｅｌｅａｓｅ　ｍｅｄｉａｔｅ　ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｌｉｖｅｒ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２００８，１４：１５６－１６５． ３３　Ｈｕｉ　Ｌ，Ｂａｋｉｒｉ　Ｌ，Ｋｅｎｎｅｒ　Ｌ，ｅｔ　ａｌ．ｐ３８ａｌｐｈａ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ　ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｂｙ　ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ　ｔｈｅ　ＪＮＫ－ｃ－Ｊｕｎ ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ，２００７，３９：７４１－７４９． （收稿日期：２０１２－０１－０４） （本文编辑：王立明） ·１１２·