2型糖尿病及其药物治疗

null2型糖尿病及其药物治疗2型糖尿病及其药物治疗天津医科大学总医院 冯凭概念概念糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群。 长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭。病情严重或应激状态时还可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。流行情况（一）流行情况（一）全球 1994年1.20亿 1997年1.35亿 2000年1.75亿 2010年2.39亿 2025年3.00亿 糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。流行情况（二）流行情况（二）中国 糖尿病患病人数全球第2位 患病率 1980年0.67% 1994年2.51% 15年上升4~5倍 1996年3.21% 现有糖尿病患者3千万分型（一）分型（一）Ⅰ. 1型糖尿病（B细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏） A. 免疫介导：急性型，迟发型 B. 特发性 Ⅱ. 2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏， 或胰岛素缺乏为主伴胰岛素抵抗） Ⅲ. 其他特殊类型糖尿病 A.遗传性β-细胞功能缺陷 B.遗传性胰岛素作用缺陷 C.胰腺外分泌疾病 D.内分泌疾病 E.药物和其他化合物 F.污染 G.少见的免疫介导糖尿病 H.伴有糖尿病的其他遗传综合征 Ⅳ. 妊娠糖尿病分型（二） 糖尿病的分类与诊断分型（二） 糖尿病的分类与诊断病因类型和阶段 临床阶段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低减和/或 糖尿病 空腹血糖异常 不需 需胰岛素 需要胰岛素 病因类型 胰岛素 控制血糖 生存 1型糖尿病 自身免疫 特发性 2型糖尿病* 胰岛素抵抗 胰岛素分泌减少 其他特殊类型* 妊娠糖尿病* *在少数情况下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需要胰岛素存活 WHO糖尿病诊断和分型（1999） 病因与发病机理（一）病因与发病机理（一） 1型糖尿病 遗传因素 单卵双生子患病一致性约50% HLA复合物是决定遗传易感性最重要的因素 环境因素 自身免疫 体液免疫 ICCA, ICSA, IAA, ICA, GAD抗体等 细胞免疫病因与发病机理（二）病因与发病机理（二）2型糖尿病 遗传因素 单卵双生子患病一致性达90%以上，聚集多个易感基因参与，分别作用于胰岛素受体、受体后及糖代谢中的不同环节。 环境因素 高热量饮食、静息的生活方式导致肥胖 胰岛素抵抗 β-细胞异常2 型 DM的发病机理2 型 DM的发病机理 糖耐量正常（NGT） 环境 遗传 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 糖耐量低减（IGT） 餐后高血糖毒性作用 加重 直接 胰岛素抵抗 损害终末器官 胰岛素分泌缺陷 急性、慢性并发症 2 型糖尿病 2型糖尿病的自然进程2型糖尿病的自然进程Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.胰岛素抵抗（IR）胰岛素抵抗（IR）机体对一定量（一定浓度 ）胰岛素的生物学效应减低 主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低 包括胰岛素的敏感性、反应性 组织器官水平的 IR 骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮 亚细胞及分子水平的 IR 受体前（胰岛素抗体，分子结构异常，降解加速，拮抗激素） 受体（胰岛素受体基因突变5种类型） 受体后（胰岛素信号转导通路及信号分子）null胰岛素反应剂量曲线null IR的病因基因突变（＜10%） IRC GluT4 信号传导障碍 常见型（＞90%） 未定少动 饮食（高脂、高热） 吸烟 肥胖 老龄 妊娠 药物 BG↑ IR 遗传因素 环境因素null组织器官水平的IR骨骼肌 脂肪 肝脏 血管内皮糖利用↓ 脂肪/生酮↑ 糖异生↑糖分解↑ NO↓，CT↑null 受体前抵抗 — Ins-Ab — Ins分子结构异常 — Ins降解加速 — Ins拮抗激素 亚细胞及分子水平的IRnull图：4-2胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。内质网体溶酶体内小体胞饮，再生， 降解跨膜信号胰岛素结合向质膜移位受体合成突变类型xxxxx12345null胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合体组装细胞内组件的效能生物作用null胰岛素作用：受体后事件 （IRS 下游）胰岛素受体基因表达糖原摄取糖原合成糖原氧化蛋白质合成DNA合成氨基酸摄取脂肪酸合成离子转运底物磷酸化胰岛素释放抗脂解抗凋亡胰岛素分泌的生理模式胰岛素分泌的生理模式基础胰岛素分泌 每餐食物吸收完毕后 (post-absorptive) 夜间胰岛素分泌 负荷后胰岛素分泌 静脉葡萄糖负荷后 1次静脉快速推注葡萄糖后 高血糖钳夹试验，将血糖维持 在高水平 口服葡萄糖负荷后 (OGTT) 混合餐后胰岛素分泌静注葡萄糖后的“第1相胰岛素分泌” 或 快速(急性)胰岛素反应 (AIR)静注葡萄糖后的“第1相胰岛素分泌” 或 快速(急性)胰岛素反应 (AIR)受试者空腹状态，快速 (1分钟内)静注葡萄糖20克或25克 连续采血测血糖及胰岛素 糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值 继而快速(在10分钟内)下降 此为“第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应” 第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第2相分泌较为低平快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖＋98 mg/dl或更高 正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 (AIR) AIR过后，血胰岛素下降 在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平 IGT及早期T2DM、AIR明显减弱或消失，而后期胰岛素处于高水平nullnull正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖时 早期及后期胰岛素分泌OGTT 时早期胰岛素分泌OGTT 时早期胰岛素分泌OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值，此反映胰岛素早期分泌 IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早期分泌减弱，而后期(60分钟以后)胰岛素分泌增高 (高血糖刺激所致) null早期胰岛素分泌的生理意义早期胰岛素分泌的生理意义抑制肝葡萄糖产生 直接作用于肝脏，抑制肝糖输出 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏 抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症早期胰岛素分泌消失的后果早期胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖 餐后高甘油三酯血症 餐后血游离脂酸得不到有效控制 餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌， 导致高胰岛素血症，增加低血糖null胰岛素抵抗: 2型糖尿病发病的触发因素 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管病变 30% 50% 50% 50% 70 —100% IGT 40% 70% 150% 葡萄糖代谢障碍 10% 100% 100% 葡萄糖代谢正常2型糖尿病Groop L.C. Molecular pathogenesis of diabetes mellitus 1997; 22:131-156null餐后高血糖加速细胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258-细胞功能(%)诊断后年数UKPDS2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（一）2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（一）对血糖变化不能做出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不足，分泌量正常或高于正常； 第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常， 由部分代偿转为失代偿状态。null进餐时间正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰岛素 分泌第一时相消失2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（二）血浆胰岛素糖尿病及其他高血糖状态的诊断（一） （1997）糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（一） （1997）糖尿病（DM） 1.有糖尿病症状和随机血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 2.空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 3.OGTT时2h血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状， 否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准； 血糖为葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖； 随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系； 空腹指无能量摄入至少8h 糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（二） （1997）糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（二） （1997）糖耐量低减（IGT） 空腹血糖 < 126mg/dl (7.0mmol/L) 140mg/dl (7.8mmol/L)  OGTT时2h 血糖 < 200mg/dl (11.1mmol/L) 空腹血糖异常(IFG) 110mg/dl (6.1mmol/L)  空腹血糖 <126mg/dl (7.0mmol/L) 餐后2h血糖 <140mg/dl (7.8mmol/L) * 随机血糖不能用于诊断 IGT 和 IFGWHO血糖指标图示WHO血糖指标图示空腹血糖 (mg/dl)75g OGTT2小时 血糖值(mg/dl)126110140200NGTIFGIGT糖尿病分型诊断糖尿病分型诊断 临床对首诊病例的分型诊断有时较困难，可先参考以下情况做暂时性分型，然后根据治疗反应重新评价: 免疫标记物GAD抗体、ICA等 年龄 起病 症状 体重 尿酮体阳性或DKA C肽水平治疗治疗缺乏有效的病因治疗 治疗目标 纠正代谢紊乱，消除临床症状，维持良好的营养状况及正常的生活质量与工作能力，保证正常的生长发育 防止急性代谢紊乱发生 预防、延缓慢性并发症的发生发展 治疗原则：早期，长期，总和，个体化 治疗措施：教育，饮食治疗，体育锻炼，药物治疗，血糖监测预防预防三级预防 强调对2型糖尿病的一级预防 IGT干预的重要性 发病率同于或稍高于糖尿病 发展为糖尿病的高危倾向，年转化率： 欧美 3.0% – 7.3%，亚洲 10% - 11%，我国 7.7% - 8.95% 心血管病变、微血管病变的高发生率 IGT干预的可能性 IGT具有潜在的可逆性 IGT阶段一般历时较久 有安全、有效的干预手段2型糖尿病的口服药物治疗2型糖尿病的口服药物治疗理想的口服治疗糖尿病药物理想的口服治疗糖尿病药物良好持久的血糖控制 可灵活用于单药治疗、联合治疗 良好的安全性 减少胰岛素抵抗 改善  细胞功能 减少微血管和大血管并发症 减缓或逆转疾病进程口服治疗糖尿病药物分类口服治疗糖尿病药物分类磺酰脲类—— 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列苯脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲 非磺脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈 双胍类—— 苯乙双胍，二甲双胍  糖苷酶抑制剂——阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类 曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮null口服药物作用部位口服药物的联合应用口服药物的联合应用 △联合治疗提出的基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 △联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护  细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡口服药物的联合应用（续一）口服药物的联合应用（续一）联合治疗的原则 △掌握指征：单一药物疗效不满意 △联合应用作用机理不同的药物 △发扬不同类型药物的优点或特点 △减轻不同类型药物的不足之处 △提高药物疗效，增加药物安全性 △一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 △ 考虑费用-效果因素口服药物的联合应用（续二）口服药物的联合应用（续二） 胰岛素促分泌剂 双胍类 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类双胍类药物 （二甲双胍）双胍类药物 （二甲双胍）●临床应用超过40年，为治疗糖尿病最重要药物 ●作用机制尚未完全阐明，包括 增强胰岛素敏感性 减少肝糖释放 减少肠葡萄糖吸收等作用 ●降糖作用明显，存在剂量—效应关系 最小有效剂量 0.5g ，最佳剂量 2.0g ，最大剂量 2.5g ●常见副作用为消化道症状，但剂量>1.0g/日时不 增加不良反应发生率双胍类药物（续） （二甲双胍）双胍类药物（续） （二甲双胍）治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素 应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素 明显高者为首选 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护细胞 具有调脂、抗凝作用 对血管并发症的益处优于SU 长期应用疗效减弱同于SU-糖苷酶抑制剂-糖苷酶抑制剂作用机制独特：竞争性抑制-糖苷酶（可逆），延缓葡萄糖吸收入血 有效降低餐后血糖，联合治疗中有特殊优势 减轻餐后高胰岛素血症，不增加体重，保护细胞 不发生低血糖 胃肠道副作用的产生与消失与药物作用机制有关 国人疗效优于西方人噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类 作用机理为激活过氧化酶体增殖因子活化受体（PPAR ） PPAR 属核受体超家族，在胰岛素靶组织表达，被激活后调控与胰岛素效应有关的各种基因的转 录和表达，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、 转运和利用及脂肪代谢的调节，如加强胰岛素受 体底物-2、GLUT-4等的表达，抑制TNF-表达等 提高脂肪组织、肌肉组织和肝脏对胰岛素的敏感 性，降低胰岛素抵抗，保护细胞噻唑烷二酮类（续） 噻唑烷二酮类（续） 单药治疗可提供长期良好的血糖控制，联合治疗效果显著 降低FFA，改善脂相 显著降低血管并发症的危险因素 不发生低血糖 无证据表明可引起肝脏毒性或转氨酶升高，推荐使用前及使用后定期监测肝功 可引起轻中度贫血和水肿，可增加体重传统的磺酰脲类药物传统的磺酰脲类药物临床应用近半个世纪，仍为治疗2型糖尿病一线药物 种类最多，不同SU的侧链不同，与受体的亲和力、结合时间、清除率、代谢产物活性不同 主要作用为促进  细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用（提高靶组织对胰岛素敏感性、刺激葡萄糖转运子活性） 降糖作用显著，原发无效者甚少 其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化应激） 常见不良反应为低血糖 老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于肾功不全者传统的磺酰脲类药物（续）传统的磺酰脲类药物（续）刺激胰岛素分泌的不利影响  细胞功能 高胰岛素血症 体重增加 心血管危险性 ATP- 敏感的钾通道还见于心肌细胞、血管平滑肌细胞，它可调节心肌收缩力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其关闭对心血管有不利影响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间，导致心律失常） 不宜用于 IGT 干预、早期轻度 2 型糖尿病、肥胖者、高胰岛素血症者 第三代磺酰脲类药物 （格列美脲）第三代磺酰脲类药物 （格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快 降糖作用显著、有效药物剂量低 刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓  细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下） 低血糖事件发生率低 对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好 增加体重不明显 胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量） 每日服药一次，依从性好非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 （诺和龙）非磺酰脲类胰岛素促分泌剂 （诺和龙）诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物,是第一个被FDA批准的RIS 与磺脲类 在 细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激  细胞的胰岛素胞泌作用；不进入  细胞，不抑制细胞的生物合成 促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性 起效时间0.5小时，达峰时间与半衰期均为1小时 重塑胰岛素生理分泌模式，为  细胞“减负”型的胰岛素促分泌剂，可望缓解  细胞功能衰竭 降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著 可抑制餐后FFA水平，有利于改善IR非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续） （诺和龙）非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续） （诺和龙）为餐时血糖调节剂，餐前15分钟服药，餐时释放胰岛素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活的生活方式 低血糖发生率低，不引起严重低血糖 不引起体重增加，可用于肥胖病人 无肝毒性，仅8％经肾脏排泄，可用于肾功能不全者 可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联合应用 迄今尚无继发失效的报道诺和龙® 有效模拟生理性胰岛素分泌诺和龙® 有效模拟生理性胰岛素分泌Diabetes Care 23: 518-523,20002型糖尿病的胰岛素治疗2型糖尿病的胰岛素治疗null人胰岛素 人胰岛素与猪牛胰岛素氨基酸组成上的区别胰岛素的主要生理作用胰岛素的主要生理作用 糖代谢—— 增加葡萄糖摄取和利用 增加糖元合成和储存 减少糖异生 脂肪代谢—— 增加脂肪合成 减少脂肪分解 降低酮体生成 蛋白代谢—— 增加蛋白合成 减少蛋白分解胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用补充或矫正内源性胰岛素的不足 减少或避免口服降糖药物的不良反应或缺点 改善内源性胰岛素分泌 改善胰岛素敏感性 抑制夜间过多的肝脏葡萄糖输出 降低葡萄糖对β-细胞的毒性作用， 延缓糖尿病的进程，防治糖尿病并发症 即刻给患者增加能量和动力，改善体力2型糖尿病胰岛素治疗适应证2型糖尿病胰岛素治疗适应证饮食、运动和OHA治疗控制不佳（包括OHA原发失效和继发失效） 因OHA不良反应不能坚持服用者 发生急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等） 处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等） 妊娠期 存在严重慢性并发症 有严重肝肾功能异常、慢性消耗疾病等 明显消瘦难以分型者 除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素null历史上第一位 接受胰岛素注射的患者历史上第一位 接受胰岛素注射的患者14岁的男孩，处于死亡边缘 1922年1月1日接受胰岛素注射----注射部位形成脓肿 1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射----血糖正常，尿糖及尿酮体消失 生存到27岁Leonard Thompson1型糖尿病-胰岛素治疗1型糖尿病-胰岛素治疗beforeafterBanting & Best 1922胰岛素制剂的发展史（一）胰岛素制剂的发展史（一）★ 1921年Banting FG等4人制备出“Insulin” ★ 1922年1月首例临床使用 ★ 1923年Eli lilly 公司开始生产第一代胰岛素制品（RI） ★ 1926年Abel 以胰岛素结晶形式制备出结晶胰岛素 ★ 1935年Scott等用重结晶法制备出结晶胰岛素——第二代 胰岛素 ★ 1935年Scott等制备出鱼精蛋白锌胰岛素——PZI ★ 1946年Novo Nordisk公司制备出低鱼精蛋白锌胰岛素—— NPH ★ 1951年Hallar maller制备出慢胰岛素系列——lente insulin ★ 1972年Novo Nordisk公司研制出第三代单峰胰岛素 ★ 1980年Novo Nordisk公司研制出第四代单组分胰岛素胰岛素制剂的发展史（二）胰岛素制剂的发展史（二） ★ 1978年Homanberg采用酶切技术将猪胰岛素B链第30位丙氨酸转换成 苏氨酸 ★ 同时，应用基因工程/重组DNA技术经微生物发酵合成了生物合成人 胰岛素 ★ 1992年Lilly公司用基因重组技术将人胰岛素B 链第28位脯氨酸 （PRO)和第29位赖氨酸（LYS)位置互换，研制出超短效人胰岛素类似 物——LYSPRO ★ Novo Nordisk将人胰岛素B 链第28位脯氨酸（PRO) 替换为天门冬 氨酸（ASP），研制成新一代超短效人胰岛素类似物——ASPART。 Novorapid （ASPART ）是FDA目前唯一批准的胰岛素泵用人胰岛素类似物，Novorapid（诺和锐）将于今年年底在中国上市。 ★ 1993年Novo Nordisk公司研制出长效人胰岛素类似物临床常用的胰岛素制剂临床常用的胰岛素制剂 种类 制剂名称 作用时间（h） 起效 高峰 持续 短效 普通（正规）胰岛素（RI） 0.5~1 2~4 6~8 中性胰岛素 0.5~1 2~4 6~8 诺和灵R 0.5 1~3 6~8 中效 低鱼精蛋白锌胰岛素（NPH） 2~4 6~12 14~ 24 诺和灵N 1.5 6~12 16~24 长效 鱼精蛋白锌胰岛素(PZI) 3~4 14~20 24~36 预混 诺和灵30R，50R 0.5 2~8 16~2 注射时间：短效、预混——餐前15~30min,中效、长效——餐前1h或睡前 胰岛素治疗方案胰岛素治疗方案 早餐前 午餐前 晚餐前 睡前 N N N N 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) R 30R(50R) R R R R R 30R(50R) R R R N 胰岛素初始剂量的确定与分配胰岛素初始剂量的确定与分配（空腹血糖克数—0.1）x 2~3 x 体重公斤数 24小时尿糖克数 ÷ 2~3 0.3 ~ 0.6 单位/公斤体重 一般从每日18~24 单位开始 三餐前剂量分配 早餐前晚餐前午餐前 睡前NPH起始剂量4~8单位或空腹血糖数（mmol/L）或 体重（kg）÷10 睡前剂量占全日总计量20%以内，一般不超过20单位 开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小 根据具体病情估计，做到个体化胰岛素治疗方案的调整（一）胰岛素治疗方案的调整（一）主要依据血糖监测 一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点 监测频率：1/日~2/周~1/周~1/2周~1/月 调整频率：酌情2/周~1/周~1/2周~1/月 调整幅度： 每次调整2~6单位，全日调整<20单位 减量幅度<增量幅度 除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量 全日胰岛素剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40单位胰岛素治疗方案的调整（二）胰岛素治疗方案的调整（二）由动物胰岛素向人胰岛素转换时， 全日血糖控制均差——剂量不变； 控制尚可——剂量减少15~20% 不同品种胰岛素的调整 R , 30R , 50R , N （黎明现象或Somogyi效应） PZI与RI混合使用时，RI剂量>PZI剂量 餐后2小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时， 餐前胰岛素注射时间前提 两餐之间加餐 住院时 / 出院后方案的调整将中效胰岛素注射从晚餐前推迟到 睡前的效果将中效胰岛素注射从晚餐前推迟到 睡前的效果UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗 对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要与OHA联合用药（一）与OHA联合用药（一）除急性并发症、妊娠、严重外伤、大手术等特殊情况外，提倡与OHA联合用药 可与任何一种或多种OHA联用葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类增敏剂磺脲类 胰岛素 双胍类非磺脲类胰岛素促泌剂与OHA联合用药（二）与OHA联合用药（二）是否与胰岛素促泌剂联用，要视胰岛β-细胞的功能和引入胰岛素治疗的目的 以胰岛素治疗为主时，OHA选择： 葡萄糖苷酶抑制剂——控制餐后血糖 噻唑烷二酮类——减轻胰岛素抵抗 双胍类——控制空腹血糖 胰岛素促泌剂——减少胰岛素注射次数与剂量胰岛素治疗的不良反应胰岛素治疗的不良反应低血糖 症状性低血糖——常规治疗者 1次/周，强化治疗者2次/周； 严重低血糖 ——10%常规治疗、25%强化治疗者至少1次/年， 为成人低血糖最常见原因。 在因胰岛素治疗的糖尿病患者中，医源性低血糖是一个十 分严重而又尚未很好解决的问，强化治疗尤甚。 皮下脂肪营养不良 胰岛素过敏 屈光不正 胰岛素浮肿 体重增加 对大血管并发症的不利影响影响外源胰岛素吸收的因素影响外源胰岛素吸收的因素胰岛素制剂（剂型，NPH混匀） 胰岛素注射技术（捏起皮肤皱褶，45度角度） 胰岛素注射部位 吸收速率：腹部>上臂外侧>大腿外上1/4>臀部 腹部皮下吸收速率是大腿皮下的两倍 短效胰岛素——腹壁皮下，中、长效胰岛素——大腿皮下 预混胰岛素——早：腹壁皮下；晚：大腿皮下 局部血流量 运动，温度，按摩等胰岛素注射器和胰岛素泵胰岛素注射器和胰岛素泵一次性注射器 胰岛素笔 诺和笔（简单、方便、准确、无痛 ） 高压无针注射器 高压驱动下，通过微孔以微型雾化形式将胰岛素药液喷射至皮下 胰岛素泵 持续皮下胰岛素输注（CSII）短效胰岛素，模拟生理性胰岛素分泌（基础 + 餐时）null诺和笔 3诺和英 —— 电子胰岛素给药器胰岛素注射器的发展20年代一次性注射器Dissociation of insulin after s.c. injectionDissociation of insulin after s.c. injectionSubcutaneous tissueMol/lDiffusionCapillary membrane10-310-410-510-8Adapted from Brange et al. 1990胰岛素类似物胰岛素类似物1、超长效胰岛素 Detemir B链29位上增加一个十四碳烷酰基， 与血浆白蛋白结合 Glargine A链21位以甘氨酸取代天门冬氨酸， B链30位加上两个精氨酸，系六聚体 2、超短效胰岛素 Lyspro B28脯氨酸与B29位赖氨酸互换，呈 单位存在 Aspart B28以天门冬氨酸取代脯氨酸，皮 NovoRapid 下注射后迅速成为单位 NovoRapidNovoRapidThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro非注射给药方式胰岛素的开发非注射给药方式胰岛素的开发注射本身造成病人心理压力、生活质量，依从性差， 医生也因动员、指导病人注射胰岛素的麻烦，而宁愿 将此作为作为最后的选择； 胰岛素为肽类激素，口服易被蛋白酶水解而失效； 主要开发经肺吸入或经口腔、鼻粘膜吸收的给药方法； 通过对其药代动力学、药效及安全性、耐受性的研究， 证实血药浓度与给药剂量呈线性依赖关系，起效快、 疗效确实、安全、副作用少，但生物利用度较低。对 缺乏一相分泌的2 型糖尿病病人尤为适宜。 尚需更多的临床研究指导临床应用。nullThe AERx® iDMS ”Breath Control” 调整好影响血糖波动的因素调整好影响血糖波动的因素 血糖降糖药物 运动、 体力活动饮食工作紧张、劳累情绪睡眠 病情监测 病情监测血糖，1次/1日~1月， 空腹、三餐后2小时，必要时加睡前、三餐前及夜间 HbA1c，1次/3月~6月 24小时尿糖定量，1次/1周~1月； 4段尿糖定性，酌情监测 尿微量白蛋白排泄率或24小时尿蛋白定量，1次/1~6月 血压、心率，酌情监测； 体重，1次/1周~1月 肝功、肾功、血脂，至少1次/6月 眼底、心电图、胸片，至少1次/年 胰岛β细胞功能，酌情null