脊髓损伤后继发中枢性疼痛的药物治疗研究进展

·1270· 生堡处叠盘查垫!Q生§旦筮堡鲞筮!垒期垦堕坠!坠瑾，麴鲤坠垫!Q，!堕：堡：№：!垒 掌、背侧韧带在前臂旋转过程中的长度变化，认为前臂旋转 时，掌背侧韧带总有部分纤维同时处于紧张状态，以维持 DRUJ的稳定性。与截面CT影像相比，三维CT影像更直 观，解剖标志更显著。这些都有助于简化划线步骤，提高测 量的准确性和可靠性。由此来看，今后三维CT有可能会成 为诊断DRUJ脱位与半脱位的主要手段。 参考文献 [1]NicolaldisSc，HildrethDH，LichmmnDM．Acuteinjuriesofthe distalradioulnarioint．HandClin。2000。16：449-459． [2]SzaboRM．Distalradioulnarjointinstability．JBoneJointSurg Am。2006，88：884-894． [3]TamamDR，PedroKB，D秭dm．Imtobility0fthedistal ndioulnmjoint：currentdiagnosticandtreatmentmethods．Curr OpinOrthop，2003，14：245-251． [4]王澍寰．手外科学．2版．北京：人民卫生出版社，2005：231． 232． [5]刘魁中，刘自文，张桂云．正常下尺桡关节400例X线．中 华放射学杂志，1980，14：223-224． [6]MinoDE，PalmerAK，LevinsohnEM．Therole0fradiography andcomputerizedtomographyinthediagnosisofsubluxationand dislocation0fthedistalradioulnarjoint．JHandSurgAm，1983， 8：23-31． [7]MinoDE。PalmerAK，LevinsohnEM．Radiographyand computerizedtomograpbyinthediagnosisofincongruityofthe distalradio·ulnarjoint．Aprospectivestudy．JBoneJointSurg Am，1985，67：247-252． 【8]路来金，刘飙，中村蓼吾，等．桡尺远侧关节脱位和半脱位的x 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神经引发免疫反应卜1等。总之，目前对于外周、脊髓和大脑 三者在SCI后发生的分配关系及机制尚不清楚，导致疼痛治 疗困难。 CP的临床表现多样，可分为损伤平面以上、损伤平面水 平和损伤平面以下的疼痛，以损伤平面以下的疼痛最为常 见。有研究发现，100例SCI患者中50％会发生疼痛，80％ 患者的疼痛低于损伤平面，20％患者的疼痛发生于损伤平 面【5】。损伤平面以上的疼痛可能为神经组织(小胶质细胞、 星形细胞等)受损后引发炎性瀑布反应，从而导致疼痛的中 枢敏化发生。损伤平面水平的疼痛是指脊髓或神经根损伤、 疾病引起的中枢或周围神经病理性疼痛，表现于损伤水平的 任何部位和此水平以下3个节段，包括与神经性疼痛相关的 马尾神经损害¨’6⋯。损伤平面以下的疼痛是SCI的直接结 果引起的cP川。 CP一般是在SCI后数周或数月出现。SCI患者可合并 与SCI间接相关或无关的其他神经病理性疼痛疾病，比如腕 管综合征、糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经痛等。SCI 后的CP与周围神经或其他中枢损害疼痛的症状相似，其症 状有突发的触电感，持续的自发痛和烧灼感、冷感、针刺、撕 裂感等，亦有激发痛如痛觉异常、痛觉过敏一1。CP可以是暂 时的，仅持续几个月，但最常见的是持久性疼痛。许多内、外 因素均能影响CP，包括皮肤刺激、身体运动、内脏刺激(特别 是膀胱和直肠的充盈)及精神和情绪的改变等¨引。有研究 发现，SCI后疼痛出现早(在SCI后6个月内)的患者所经历 的平均疼痛强度明显高于疼痛出现晚的患者，而且前者元疼 痛间歇期或疼痛间歇时间短的概率也明显高于后者¨“。 二、SCI后CP的相关基础研究 SCI不仅影响损伤的节段，而且造成整个神经通路的改 变，因此SCI后继发CP的病理生理变化是一个非常复杂的 过程，涉及到结构、功能和中枢免疫调节等许多方面的改变。 机制的探索和药物的基础研究始终紧密相连。 新型抗癫痫药物加巴喷丁(gabapentin)为^y-氨基丁酸 (GABA)类似物，通过提高GABA浓度，增强离子型N·甲基- D_天冬氨酸(NMDA)受体拮抗作用以及结合电压依赖型钙 离子通道％一8亚基综合作用镇痛¨“。普瑞巴林 (pregabalin)作为新型GABA受体激动剂，与中枢神经系统 电压依赖性钙通道的o【2．8亚基相结合，减少钙离子内流，表 现镇痛作用。两者作为当前推荐的一线用药，在多种神经病 理性疼痛动物模型上镇痛表现良好。Tanabe等¨驯在落重法 造成大鼠SCI后28d，分别于腹腔内注射加巴喷丁(分30 mg／kg和100mg／kg两种剂量组)和普瑞巴林(分10mg／kg 和30mg／kg两种剂量组)治疗，然后进行BBB运动评定量 表评分(Basso．Beattie-Bresnahanlocomotorratingscale)和von ·127l· Freytest测试，观察得出大鼠的机械超敏性随药物剂量的增 加而减少，实验结论提示加巴喷丁和普瑞巴林可用于治疗 SCI后的慢性疼痛患者。另一项研究也发现，普瑞巴林治疗 SCI模型的大鼠，在运动评定量表和斜板实验测试下较米诺 环素、甲泼尼龙和对照组有更好的运动功能恢复¨“。通过 对损伤7d的神经组织进行原位缺口端标记染色技术和免 疫荧光染色评估，普瑞巴林亦表现出对抗细胞凋亡、抗炎的 效果良好，考虑普瑞巴林有一定的神经保护作用。 SCI后的CP有许多神经生物学的机制参与作用，Hama 等设计了在SCI大鼠模型上进行针对几个疼痛相关靶点联 合用药的实验，该实验应用无效剂量(即单独应用无镇痛效 果)的非阿片类镇痛药对乙酰氨基酚分别与加巴喷丁、吗啡、 盐酸曲马朵、美金刚(50％镇痛剂量)联合治疗损伤平面以 下的疼痛。结果显示，与盐酸曲马朵或美金刚的联合用药只 是表现在对乙酰氨基酚作用基础上添加了镇痛效果，与吗啡 或加巴喷丁的联合则呈现协同效应，研究认为联合用药对于 减轻疼痛较单一用药更合适u引。Marchand等¨钊在SCI后 1、2、3、4周立即鞘内注射依那西普，可明显减轻机械的疼痛 异常，而延迟注射治疗无效。在SCI后的1、2周注射米诺环 素较生理盐水组能明显减少疼痛的行为。通过药物试验既 可检验药物的镇痛效果也揭示了疼痛的发生机制的多样性， 在产生疼痛的网络机制中如何把握关键点成为基础研究的 焦点。 细胞膜上的电压门控性钠离子通道的内向电流是神经 元动作电位产生和传导的基础，因此电压门控钠离子通道作 为疼痛治疗的靶点为人们关注。Hao等¨71应用特异性钠离 子通道1．8阻断剂拉科酰胺(1aeosamide)治疗光化学损伤法 制成的SCI模型大鼠。实验结果可见，随着药物剂量增加， 大鼠机械和冷感觉异常减轻越明显，但力学刺激引起的异常 疼痛消失较晚。该实验同时能观察到明显的性别差异，即雌 鼠的镇痛效果优于雄性大鼠。其副作用亦不少见，镇痛剂量 药物可使大鼠产生低体温，但未见镇静过度，运动损害和药 物耐受等。实验认为拉科酰胺治疗SCI的CP可能是有 效的。 SCI患者常混杂肌肉痉挛痛和CP，巴氯芬(baclofen)能 激活GABA一13受体，降低脊髓单突触或多突触的反射电位及 脊髓后根与后根间的反射电位，产生骨骼肌松弛作用，因此 常用于治疗SCI后痉挛，近年有学者开始关注其对于疼痛改 善的效果。Hama和Sagen¨副在大鼠模型上分别用巴氯芬、 加巴喷丁、盐酸曲马朵、吗啡治疗，结果提示随剂量增加触觉 过敏减轻，而阿米替林、卡马西平、罗非昔布、地西泮组未见 有效。同时发现吗啡和巴氯芬组大鼠随剂量增加热敏疼痛 也减轻。 鉴于SCI后继发cP机制复杂，目前基础研究未见特别 有效的治疗药物。 三、SCI后CP的相关临床研究 相对于周围神经病理性疼痛，SCI特定的病理生理特点 引起的cP通常认为更难治疗。根据SCI治疗研究和通常的 万方数据 治疗方法，经循证医学论证，三环类抗抑郁药阿米替林、普瑞 巴林和加巴喷丁被推荐作为一线用药，在三环类抗抑郁药不 能耐受时选择非三环类抗抑郁药，当一线类药物治疗不足时 可使用阿片类药物，阿片类药物对于爆发痛和间断的疼痛有 效。而硬膜内作为一种特殊的给药方式，选择适应证人群应 用会使部分患者受益¨9⋯。 加巴喷丁、普瑞巴林与阿米替林在一项随机研究中被证 实治疗scI后的CP有效。加巴喷丁可减轻截瘫患者损伤平 面和平面以下的疼痛睇“。但也有研究得出不同结论，Tai 等陋1认为加巴喷丁可缓解SCI后疼痛患者的不愉快感、疼 痛程度及烧灼感，但对其他性质的疼痛无明显缓解作用。但 此研究样本数过小(n=7)，加巴喷丁用量(1800mg／d)较 低。加巴喷丁治疗SCI后CP时对于患者的痉挛症状也有所 控制瞄]。Siddall等Ⅲ’在普瑞巴林的一项前瞻、随机、双盲、 安慰剂对照研究中，137例SCI患者被随机分为两组，普瑞巴 林采用非固定剂量(100～600mg／d)服用12周后疼痛缓解 >50％，较安慰剂组的缓解率30％明显有效。并发现药物 在减轻疼痛的同时能明显改善睡眠、心情的评估，未对唤起 痛做评估。副作用比如最常见的嗜睡，头晕是轻微或可耐受 的，外周水肿的风险不高于治疗其他神经病理性疼痛。类似 的结论出现在Vranken等瞄。的研究中，他们采用随机双盲 对照研究SCI或卒中后疼痛的患者，滴定法治疗40例患者。 普瑞巴林组表现在临床疼痛的降低和生活质量上有提高。 因此Tzellos等Ⅲ1综述普瑞巴林和加巴喷丁治疗SCI的 CP的文献分析后建议：两种药物均有效，由于无普瑞巴林和 加巴喷丁在治疗时进行对比的临床研究，综述认为尽管副作 用比加巴喷丁多，普瑞巴林在SCI的CP的治疗显示更有效， 但还需研究药物的费用-效益和剂量．效果比来证实药物的 临床地位。 三环类抗抑郁药阿米替林通过抑制5-羟色胺和去甲肾 上腺素的再摄取发挥镇痛效果，其镇痛效应与抗抑郁效应无 关。Cardenas等【271对84例SCI后慢性疼痛患者进行随机、 双盲分组，分别服用阿米替林、甲磺酸苯扎脱品，时间为 6周。回归分析未见治疗后两组在意向-治疗分析、疼痛强度 和与疼痛相关的失能上有显著区别。故研究不支持阿米替 林用于此类患者镇痛。另一项研究∞1，在对SCI后疼痛患 者进行为期8周的随机、双盲的三组交叉试验中，38例受试 者分别服用阿米替林、加巴喷丁和苯海拉明(安慰剂)，其中 22例完成了所有治疗。结论提示对于抑郁症评分较高患 者，阿米替林较苯海拉明明显有效，但不认为比加巴喷丁效 果更好。在抑郁分数较低的患者中药物间未见明显差异。 尽管研究中高剂量(150mg／d)阿米替林使用也可能增加了 心脏的副作用，仍推荐作为有效的镇痛药物推荐。 与三环抗抑郁药、加巴喷丁和普瑞巴林比较，阿片类对 于神经病理性疼痛也是有效的¨引。最近一项研究中，在损 伤平面和低于损伤平面的SCI神经病理性疼痛患者被随机 分为盐酸曲马朵组(23例)和安慰剂组(12例)。由于副作 用退出率较高，特别是疲劳、口干、头昏、出汗及便秘(治疗组 退出率48％，安慰剂组退出率18％)。尽管如此，该研究认 为盐酸曲马朵有明显的疼痛减轻效应，并在焦虑评定，整体 生活满意度和睡眠质量上比安慰剂有阳性效应旧1。但使用 时应考虑缓慢滴定和个体化给药。 拉莫三嗪(1amotrigine)是一种电压敏感性钠离子通道阻 断剂，能减少钠通道的钠内流、抑制兴奋性神经递质谷氨酸 诱发的爆发性放电。但在一项随机双盲研究认为拉莫三嗪 治疗SCI后cP的效果欠佳，而在不完全scI损伤患者，拉莫 三嗪却能显著减少自发痛和唤起痛疼痛，在脊髓完全损伤患 者的疼痛并未见明显改善啪J。 GABA受体在伤害性信息处理或痛觉调制中起重要作 用，对其进行调控可有效地预防或缓解疼痛。巴氯芬作为一 种GABA受体激动剂，用于患者的临床症状以疼痛性痉挛为 主时，效果显著。Jagatsinh【3川对24例SCI后痉挛患者使用 植入硬膜内的巴氯芬泵治疗，观察平均22个月后，患者的痉 挛状态、疼痛、睡眠干扰、括约肌功能均有不同程度改善，日 常自理能力和活动强度也有所提高。故研究认为对于患者 硬膜内泵注巴氯芬是非常有用的。但也有学者提出质疑，何 种给药方式对治疗SCI后的CP更有效，研究结果没有提供 充足的证据推荐硬膜内或硬膜外给予药物治疗mJ。但是依 据临床实践数据，硬膜内给予巴氯芬能减轻疼痛。在另一项 研究中一“，于椎管内给予可乐定、吗啡，或两种药物混合治 疗SCI后CP，结果发现单独给予这些药物不能减轻疼痛，联 合使用可提供显著镇痛。但短期椎管内给予药物的副作用 包括呼吸抑制、低血压、恶心、过度镇静，对于长期使用的副 作用及耐受性目前很少了解。 四、结论及展望 随着现代社会的发展及人们对生活质量的追求，SCI后 继发CP逐渐引起人们的重视。目前由于多数镇痛药物的 作用机制是抑制神经递质的释放和神经元的高兴奋性，镇痛 药物品种较单一，系统有效的治疗尚欠缺，临床疗效大 打折扣，同时药物的副作用亦不可小觑。因此深入探索SCI 后cP的发生机制是研究有效治疗的基础，比如近年关注的 小胶质细胞、星形细胞，都可能成为镇痛作用的靶点。由于 神经退行性变作为神经病理性疼痛的潜在机制，故靶向神经 保护治疗成为药物研制的方向：包括抗氧化硫辛酸和维生素 E，能量提供剂谷氨酰胺，神经保护因子如三水氨磷汀、乙酰 左旋肉碱等Ⅲj。 参考文献 【1]SiddallPJ，TaylorDA，CousinsMJ．Classification0fpainfollowing 8pjhalcordinjm7．SpinalCord，1997，35：69-75． [23 QlleJC，SiddaUPJ，CousinsMJ．Painmanagementinapatient withintractablespinalcordinjurypain：acagereportandliterature 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直接订阅办法：通过邮局将汇款寄至中华医学会杂志社出版发行部。地址栏填写：北京东四邮局100010-58信箱，邮政编 码：100010。汇款单上请注明订阅《中华外科杂志》以及订阅期别和订阅册数。收到汇款后邮寄发票。联系电话： (010)85158299、85158339、85158298。直接订阅《中华外科杂志》的读者将享受优惠价，并免收邮寄费；如需挂号邮寄，每册加 收3元邮寄费。 万方数据 脊髓损伤后继发中枢性疼痛的药物治疗研究进展 作者： 王昕辉， 易红蕾， 朱佳丽， 熊源长 作者单位： 第二军医大学附属上海长海医院麻醉科,200433 刊名： 中华外科杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF SURGERY 年，卷(期)： 2010,48(16) 参考文献(34条) 1.Miladinovic K Spinal cord injury and chronic pain 2009 2.赵富强;姜保国;张培训 鼠坐骨神经损伤后雪旺细胞增殖规律的免疫组织化学观察[期刊论文]-中华外科杂志 2006(4) 3.谢永刚;张小治;姚尚龙 脊髓损伤后中枢性疼痛的实验模型和机制研究进展[期刊论文]-国际麻醉学与复苏杂志 2006(6) 4.Finnerup NB;Otto M;McQuay H J Algorithm for neuropathic pain treatment:an evidence based proposal 2005 5.Hama A;Sagen J Behavioral characterization and effect of clinical drugs in a rat model of pain following spinal cord compression 2007 6.Hao JX;St(o)hr T;Selve N Lacosamide,a new anti-epileptic,alleviates neuropathic pain-like behaviors in rat models of spinal cord or trigeminal nerve injury 2006 7.Bordet T;Pruss RM Targeting Neuroprotection as an alternative 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