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左旋多巴对帕金森病大鼠模型学习记忆能力的影响及其机制中国神经免疫学和神经病学杂志2009年9月第16卷第5期 Chin J Neur i 坠 ! ! !： !： ! !：．：左旋多巴对帕金森病大鼠模型学习记忆能力的影响及其机制邢红霞，王兴平，殷闯，韩金红。，王玉梅，丰慧根 (1．新乡医学院第一附属医院神经内一科，河南卫辉 453100；2．新乡医学院生命科学技术系，河南新乡 453003；3．新乡医学院基础医学院组织与胚胎教研室，河南新乡 453003) 摘要：目的观察左旋多巴(1evodopa，L—dopa)对帕金森病(Par...

中国神经免疫学和神经病学杂志2009年9月第16卷第5期 Chin J Neur i 坠 ! ! !： !： ! !：．：左旋多巴对帕金森病大鼠模型学习记忆能力的影响及其机制邢红霞，王兴平，殷闯，韩金红。，王玉梅，丰慧根 (1．新乡医学院第一附属医院神经内一科，河南卫辉 453100；2．新乡医学院生命科学技术系，河南新乡 453003；3．新乡医学院基础医学院组织与胚胎教研室，河南新乡 453003) 摘要：目的观察左旋多巴(1evodopa，L—dopa)对帕金森病(Parkinson disease，PD)模型大鼠学习记忆能力的影响，并探讨其机制。方法应用 6羟多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)制作 PD大鼠模型。将 228只造模成功的 PD大鼠分为对照组和实验组。对实验组大鼠分别按体质量 lO、2O、30 mg／(kg·d)腹腔注射 L—dopa，连续 28 d，然后分别于腹腔注射 L-dopa后 1、3、5、7、14、28 d测定其行为学及血浆同型半胱氨酸(Homocysteine， Hcy)和叶酸水平。同时测定大鼠海马区乙酰胆碱酯酶(acetylch0linesterase，ACHE)活力。结果 (1)随 L-dopa 剂量增大、应用时间延长可明显降低大鼠学习记忆能力(P<0．01)，降低大鼠海马区 AChE活力(P标识

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码：A 文章编号：1006 2963(2009)05—0370—04 The Effects and M echanism of Levodopa on Learning and M emory Capacity of Parkinson Disease Rats Induced by 6-OHDA XING Hong—xia ，W ANG Xing—ping ，YIN Chuang ， HAN Jin—hong。。WANG Yu—mei 。FENG Hui—gen。 (1．Department of Neurology，The First Affiliated Hospital of Xinxiang M edical College， W eihui Henan 453i00；2．Life Science and Technique Department of Xinxiang Medical College， Xinxiang Henan 453003；3．Histology and Embryology Department of Xinxiang Medical College，Xinxiang Henan 453003，China) ABSTRACT：Objective To observe the effects of levodopa on learning and memory capacity of Parkinson disease rats and study their mechanism． Methods The model rats for PD were established through 6-OHDA． The success 228 model rats were randomly divided into 2 groups：the control group(CG)，the levodopa group(LG)． In addition，the LG group was divided into 3 subgroups with different dosages of levodopa[10 mg／(kg·d)，20 mg／(kg·d)or 30 mg／(kg·d)]administered intraperitoneally to each subgroup of rats for 28 consecutive days． At different time points(1 st day，3 rd day，5 th day，7 th day，14 th day，28 th day)after intraperitonea1ly administration，the rats’ behavioral changes and plasma concentration of homocysteine and folic acid were observed．The activity of acetyIcholinesterase(AChE) in the hippocampus were checked．Results (1) The learning and memory capacity of Parkinson disease rats was significantly degraded in coincidence with the dosages of levodopa(P< 0．0 1)．The AChE activity in the hippocampus was also decreased in coincidence with the dosages of levodopa(P材料

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和方法 1．1 大鼠模型制备与分组成年普通级 Wistar 大鼠，雌雄不限，体质量 18O～250 g，新乡医学院实验动物中心提供，采用相同饲料饲养且维生素 B12 和叶酸的摄人量控制在正常水平。按改良的 Thomas等[4 3方法制作 PD大鼠模型。将 PD造模成功的大鼠 228只随机分为对照组 (”一12)和小、中、大剂量实验组(n一72)。对不同剂量实验组大鼠分别按体质量 l0、20、30 mg／kg腹腔注射 L dopa，每天于 9：00和 19：00分两次注射，连续 28 d(于腹腔注射阿扑吗啡后 3 d实施 )。对照组大鼠以相同方法注射等量生理盐水。 1．2 药品、试剂与仪器 6羟多巴胺 (6一 hydroxydopamine，6-OHDA)、阿扑吗啡、L—dopa 均为 Sigma公司产品，乙酰胆碱酯酶(aeetyleho— linesterase，ACHE)试剂盒为南京建成生物工程研究所产品。主要仪器包括 Y型电迷宫、岛津 LC一 10A高效液相色谱仪、紫外

检测

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器和荧光检测器。 1．3 方法 1．3．1 学习记忆能力检测：将各实验组大鼠进行编号并随机分为 6个亚组( 一12)，分别于第 1、3、 5、7、14和 28天行 Y型电迷宫测试，选用电压 40 V，设一臂为起步区，随机选择各臂作为安全区。选择活跃、对电击反应较敏感、逃避反应迅速的大鼠供测试。淘汰反应过于迟钝或特别敏感的大鼠，最终每实验组大鼠为 8只。将大鼠置于起步区静置 3 min，予以电击致其逃至安全区，灯光照射持续 15 S，然后熄灯休息 1 min后开始下一次操作。分别进行学习测试、记忆再现测试，具体方法参考文献引。 1．3．2 AChE活性测定：按文献方法操作。具体操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。 1．3．3 血浆总 Hcy和叶酸浓度测定：于采血样前 1 d大鼠禁食。经 Y 型电迷宫测试后以 1 (质量浓度)戊巴比妥钠按大鼠体质量 40 mg／kg腹腔注射将其麻醉后，从心脏采血至肝素抗凝管中，分离血浆置一2O℃保存待测。血浆 Hcy及叶酸水平测定应用高效液相色谱仪(DrewDS-30，英国)，荧光检测条件为激发波长 385 nm，放射波长 5．5 nm。采用 C18反相柱和 50 mmol／L KC1流动相，洗脱时间 30 min，流速 0．5 mL／min。 1．4 统计学处理数据以均数 ±

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差表示，运用 SPSS 13。0统计软件，采用两因素多水平重复测量的方差

分析

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，两两比较采用 q检验，以 a一0．05 为检验显著性水准。 2 结果 2．1 大鼠学习和记忆能力比较 L—dopa小剂量组各时间点学习能力与对照组比较差异无统计学意义(P>0．05)，中、大剂量组各时间点学习能力与对照组比较差异具有统计学意义 (F一100．160， P0．05)，而中、大剂量组各时间点 AChE活力较对照组降低(F一132．543，P<0。01)。中、大剂量组第 7、14及 28天 AChE活力较其他时间点显著降低(F=2．265，P<0．05)。随 L—dopa剂量增大、应用时间增加可导致大鼠 AChE活力明显下降(F一2．016，P<0．05)。具体结果见表 2。 2．3 总 Hcy和叶酸水平 L—dopa小剂量组各时问点总 Hcy水平与对照组比较无统计学差异(P> 0．05)，而中、大剂量组各时间点总 Hcy水平与对照组比较具有统计学差异 (F一 7194．581，P< 0．01)；中剂量组第 28天总 Hcy水平较其他时间点显著增高，在大剂量组中随时间延长，总 Hcy水史国垄鱼壅堂塑经瘟堂苤查2[)0 笙月第16卷第5期 Chin J Neuroimmunol&Neurol 2009，Vo1．16，No．5 平间比较差异有统计学意义 (F一331．023，P< 0．01)。随 L—dopa剂量增大、应用时间延长可使大鼠血浆总 Hcy浓度明显升高 (F一437．890，P< 0．01)，而血浆叶酸水平明显下降(P<0．01)。具体结果见表 3。 3 讨论 L—dopa是目前治疗 PD最有效的药物，但长期使用会出现异动症等严重并发症 _7]。该研究发现各时点小剂量 L—dopa治疗组 PD大鼠学习记忆能力与对照组比较差异无统计学意义，而中、大剂量 L—dopa治疗组 PD大鼠学习记忆能力随 L—dopa使用时间延长、剂量增加而降低，表明小剂量 L—dopa 治疗对 PD大鼠的学习记忆能力无明显影响，而 L— dopa在大鼠体内蓄积剂量逐渐增加，其神经毒性作用则逐渐加重。这与 Jenner[8 研究结果一致。 L—dopa的神经毒性作用可能与其自身氧化代谢分解产物大量破坏 DNA，导致神经细胞凋亡或死亡、抑制黑质细胞线粒体复合酶 I等有关[g]。学习记忆与中枢胆碱能递质系统有密切关系，中枢胆碱能递质系统可通过隔区一海马一边缘叶和大脑皮质两条通路特异性地调节第一级记忆转入第二级记忆的过程。该研究发现中、大剂量L—dopa 治疗组各时间点 AChE活力较对照组减少；中、大剂量 L—dopa治疗组中，第 7天、第 14及 28天的 AChE活力较其他时间点显著降低，表明随 L—do- pa剂量增大、应用时间延长可使大鼠AChE活力明显下降，L—dopa对中枢胆碱能系统具有损害作用。该研究还发现 L—dopa不仅可引起 PD大鼠学习记忆能力下降及神经递质改变，而且可引起营养代谢异常；小剂量 L—dopa治疗组 PD大鼠各时点 Hcy和叶酸水平与对照组比较无统计学差异，而中、大剂量 L—dopa治疗组 PD大鼠 Hcy水平随 L— dopa使用时间延长、剂量增加而升高，叶酸水平随 L—dopa使用时间延长、剂量增加而降低。这与王红梅等报道结果一致_1 。L-dopa引起 Hey水平升高的机制与其自身代谢有关口，而叶酸水平降低与代谢过程中消耗叶酸有关。多项研究均证明 Hcy升高可引起认知缺损及痴呆l】。该研究表明，大量使用 L—dopa能使大鼠学习记忆能力和 AChE活力下降，其机制与 Hcy 升高有关。Hcy可能通过促进兴奋性毒性及钙的细胞毒作用，促进氧化应激、能量消耗，损伤线粒体功能，甚至加速细胞凋亡等促进海马和皮质神经元损伤，致使学习记忆能力下降。参考文献 [1]Williams-Gray CH，Foltynie T，Brayne CE，et a1．E— volution of cognitive dysfunction in an incident Parkin— son’S disease cohorte[J]．Brain，2007，130(Pt 7)： 1787—1798． [2]Muller T，Fowler B，Kuhn W．Levodopa intake in～ creases plasma levels of S-adenosylmethionine in trea— ted patients with Parkinson disease[J]．Clin Neurop— harmacol，2005，28(6)：274～276． [3]Postuma RB，Lang AF．Homocysteine and levodopa： should Parkinson disease patients receive preventative therapy?[J3．Neurology，2004，63(5)：886—891． [4]Thomas J，Wang J，Takuba H，el a1．A 6-OHDA in— duced selective Parkinsonian rat model：further bio— chemical and behavioural characterization[J]．J Exp Neurol，1994，1 ：159—161． [5]王跃春，王子栋．大鼠Y一型迷宫测试指标正常值的确定[J]．中国行为医学科学，2003，12(3)：263—265． [6]高林，张博爱，陈烈冉，等．AI31—42对不同年龄组大鼠 ChAT和 AchE活性变化的实验研究[J]．中国实用神经病杂志，2006，9(2)：42—43． [7]巴茂文，刘振国，孔敏，等．左旋多巴诱发帕金森病大鼠异动症模型的建立和评价[J]．上海交通大学学报 (医学版)，2006，26(1)：810—812． [8]Jenner P．Avoidance of dyskinesia：preclinical evi— dence for continuous dopaminergic stimulation[J]． Neurology，2004，62(Suppl 1)：$47—55． [9]Asanuma M，Ogawa N．Dopamine-or L—DOPA—in— duced neurotoxicity：the role of dopamine quinone for— mation and tyrosinase in a model of Parkinson’S dis— ease[J2．Neurotox Res，2003，5(3)：165—176． [1O]王红梅，葛许华，周联生，等．帕金森病患者左旋多巴治疗对血浆同型半眺氨酸的影响[J]．中华神经科杂志，2006，39(9)：609—611． [11]Rogers JD，Sanchez-Saffon A，Frol AB，et a1．Ele— vated plasma homocysteine levels in patients treated with levodopa[J]．Arch Neurol，2003，60(1)：59—64． [122夏霁摘．血浆同型半胱氨酸是老年性痴呆的危险因素 [J]．国外医学卫生学分册，2002，21(3)：7-8．

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