执业医师妇产科第三章 女性生殖系统生理

　第三章女性生殖系统生理妇女一生的生殖生理变化与卵巢的生殖内分泌功能变化息息相关，本章介绍的女性生殖系统生理，为诊断和处理女性生殖内分泌疾病的基础。 　　第一节女性一生各阶段生理特点女性从胎儿形成到衰老是一个渐进的生理过程，女性一生根据其生理特点可分为新生儿期、儿童期、青春期、性成熟期、绝经过渡期和绝经后期6个阶段。这些变化体现了下丘脑垂体卵巢轴功能发育、成熟和衰退的生理过程。 　　（一）新生儿期（neonatal period） 　　出生后4周内称新生儿期。女性胎儿由于受胎盘及母体性腺产生的女性激素影响，其外阴较丰满，子宫、卵巢有一定程度的发育，乳房略隆起或少许泌乳。出生后脱离母体环境，血中女性激素水平迅速下降，可出现少量阴道流血。这些均属生理现象，短期内即可消退。 　　（二）儿童期（childhood） 　　从出生4周到l2岁左右称儿童期。该期女孩体格快速增长、发育，但生殖器发育缓慢。儿童早期（8岁之前），由于下丘脑、垂体对低水平雌激素（≤10p9／ml）的负反馈及中枢性抑制因素高度敏感，故下丘脑一垂体一卵巢轴功能处于抑制状态。此期生殖器为幼稚型：外阴和阴道上皮很薄，阴道狭小，无皱襞，细胞内缺乏糖原，阴道酸度低，抵抗力弱；宫体小，宫颈较长，宫体与宫颈之比为l：2，子宫肌层较薄；输卵管弯曲细长；卵巢呈窄长形，卵泡可自主生长，但发育到一定阶段即萎缩、退化。 　　（三）青春期（adolescence or puberty） 　　世界卫生组织（WHO）规定青春期为10～19岁。这一时期是个体生长发育非常重要的过程，是儿童到成人的转变期。该阶段女性身体迅速生长；促性腺激素和性激素释放增加，第一性征和第二性征发育；心理发生很大变化。这一过程是下丘脑一垂体一性腺轴被激活的结果。医`学教育网搜集整理 　　儿童后期（约8岁起）下丘脑促性腺激素释放激素抑制状态解除，卵巢内卵泡受促性腺激素的影响有一定发育并分泌性激素，卵巢形态逐步变为扁卵圆形，皮下脂肪在胸、髋、肩部及外阴部堆积，乳房开始发育，初显女性特征。这一时期为青春发育早期。 　　青春期发动（onset of puberty）通常始于8～10岁，此时中枢性负反馈抑制状态解除，GnRH开始呈脉冲式释放，继而引起促性腺激素和卵巢性激素水平升高、第二性征出现、生殖功能逐渐成熟。青春期发动的时间主要取决于遗传因素，尚与体质、地理位置、心理精神因素等有关。 　　女性青春期第一性征的变化包括生殖器从幼稚型变为成人型：阴阜隆起，大、小阴唇变肥厚并有皱褶形成，阴蒂增大；阴道长度及宽度增加，阴道粘膜变厚并出现皱襞；子宫增大，尤其宫体明显增大，官体与宫颈的比例为2：1；输卵管变粗，弯曲度减小，粘膜出现许多皱襞和纤毛；卵巢增大，皮质内有不同发育阶段的卵泡，致使卵巢表面稍呈凹凸不平。此时的女性虽已初步具有生育能力，但整个生殖系统的功能尚未完善。 　　除生殖器官以外，出现女性特有的性征即第二性征（secondary sexual characteristies），包括音调变高，乳房发育，出现阴毛及腋毛，骨盆横径发育大于前后径，胸、肩部皮下脂肪增多等，形成女性特有体态。 　　青春期按照时间顺序先后经历乳房萌发、肾上腺功能初现、生长加速和月经初潮等四个不同的阶段，各阶段有重叠，共需大约4.5年的时间。 　　1.乳房萌发（thelarche）乳房在青春期性激素刺激下逐渐发育，是女性第二性征的最初特征，为女性青春期发动的标志。一般女孩接近l0岁时乳房开始发育，经过大约3.5年时间发育为成熟型。 　　2.肾上腺功能初现（adrenarche） 青春期肾上腺分泌雄激素增加，引起阴毛和腋毛的生长，称为肾上腺功能初现。该阶段肾上腺皮质功能开始增强，血循环中雄烯二酮、脱氢表雄酮（DHEA）及硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）升高。肾上腺功能初现提示下丘脑一垂体一肾上腺雄性激素轴的功能渐趋完善。 　　3.生长加速（growth spurt） 11～12岁青春期少女体格生长呈直线加速，平均每年增高9cm，以后生长速度开始下降。月经初潮后增长很少，一般只增长3～5cm.青春期生长加速是由于雌激素、生长激素（GH）和胰岛素样生长因子一I（IGF-I）等分泌增加所致。除了身体生长加速，体型也有所变化。女孩骨盆横径增宽，大于前后径。 　　4.月经初潮（menarche）第一次月经来潮称月经初潮，为青春期的重要标志。月经初潮通常发生于乳房发育2.5年后。月经来潮提示卵巢产生的雌激素足以使子宫内膜增殖，在雌激素达到一定水平且有明显波动时，引起子宫内膜脱落出现月经。此时由于中枢系统对雌激素的正反馈机制尚未成熟，有时卵泡发育成熟但不能排卵，故月经周期常不规律。经5～7年建立规律的周期性排卵后，月经才逐渐正常。 　　此外，青春期女孩心理活动发生较大变化：产生性别意识，结识异性伙伴兴趣增加，情绪和智力发生明显变化，容易激动，想像力和判断力明显增强。 　　（四）性成熟期（sexual maturity period） 　　卵巢功能成熟（性激素周期性分泌及排卵）的时期称为性成熟期，叉称生育期。此阶段一般自18岁左右开始，历时约30年，是妇女生育机能最为旺盛的时期。生殖器官及乳房在卵巢分泌的性激素作用下发生周期性变化。 　　（五）绝经过渡期（menopausal transition period） 　　指从卵巢功能开始衰退至最后一次月经的时期。可始于40岁，历时短至l～2年，长至lo余年。此期由于卵巢功能逐渐衰退，卵泡不能成熟及排卵，因而月经不规律，常为无排卵性月经。最终由于卵巢内卵泡自然耗竭，对垂体促性腺激素丧失反应，导致卵巢功能衰竭，月经永久性停止，称绝经。中国妇女的平均绝经年龄为50岁左右。以往一直采用"更年期"一词来形容女性这一特殊生理变更时期。由于更年期概念模糊，1994年WH0废除"更年期"这一术语，推荐采用"围绝经期（perimenopausal period）"一词，将其定义为从卵巢功能开始衰退直至绝经后l年内的时期。由于围绝经期雌激素水平波动或降低，可出现血管舒缩障碍和精神神经症状，在机体自主神经系统的调节和代偿下，大多数妇女无明显症状，部分妇女可出现潮热、出汗、失眠、抑郁或烦躁等，称为绝经综合征。 　　（六）绝经后期（postmenopausal period） 　　指绝经后的生命时期。在早期阶段，卵巢内虽然卵泡耗竭，停止分泌雌激素，但其间质仍能分泌少量雄激素。此期由雄激素在外周组织转化而来的雌酮成为循环中的主要雌激素。妇女60岁以后机体逐渐老化，进入老年期（senility）。此期卵巢功能已完全衰竭，除整个机体发生衰老改变外，生殖器官亦进一步萎缩老化，表现为雌激素水平低落，易感染、发生老年性阴道炎，骨代谢失常引起骨质疏松，易发生骨折。 第二节月经及月经期 临床表现月经（menstruation）是指伴随卵巢周期性排卵，卵巢分泌雌、孕激素的周期性变化所引起的子宫内膜周期性脱落及出血。规律月经的建立是生殖系统功能成熟的主要标志。 1. 经血来源及月经血特征 正常月经的初12小时出血来自塌陷缺血的子宫内膜功能层的血管破口。由于螺旋动脉高度螺旋化及内膜塌陷，血流缓慢有利于血管内凝血，血管表面血小板血栓限制出血，故此阶段出血一般很少；24～36小时子宫内膜功能层脱落，子宫内膜基底层血管残端暴露，此期是月经期出血最多的阶段；36小时后由于内膜血管残端血栓形成及内膜修复，出血迅速减少并停止。75％月经血来自动脉，25％来自静脉。月经血含有子宫内膜组织碎片、前列腺素及来自子宫内膜的大量纤维蛋白溶酶。由于纤维蛋白溶酶对纤维蛋白溶解作用，故月经血不凝，只有出血多的情况下出现凝血块。纤维蛋白溶酶和前列腺素通过对组织和纤维的液化作用及其子宫收缩作用促进子宫的排空。 2.正常月经的临床表现 正常月经具周期性，间隔为21～35日，平均28日；每次月经持续时间称经期，为2～7日；出血的第l日为月经周期的开始，两次月经第1日的间隔时间称一个月经周期（menstrual cycle）。经量为一次月经的总失血量，月经开始的初l2小时一般月经量少，第2～3日出血量最多，第3日后经量迅速减少。正常月经量为30～50ml，超过80ml为月经过多。尽管正常月经的周期间隔、经期及经量均因人而异，但对有规律排卵的妇女（个体）而言，其月经类型相对稳定。月经类型，包括周期间隔，经期持续日数以及经量变化特点的任何偏移，均可能是异常子宫出血，而非正常月经。经期由于前列腺素的作用，有些妇女下腹及腰骶部下坠不适或子宫收缩痛，并可出现腹泻等胃肠功能紊乱症状。少数患者可有头痛及轻度神经系统不稳定症状。 第三节月经周期生理及调节 女性生殖具有周期性，其重要特征是卵巢周期性排卵和支持生殖的激素呈周期性变化。现已明确下丘脑一垂体一卵巢激素的相互作用与女性生殖周期性的动态关系，涉及下丘脑一垂体激素对卵巢功能的调节，以及卵巢激素对下丘脑一垂体分泌生殖激素的反馈调节，此为下丘脑一垂体一卵巢（hypothalamus_pituitary ovary，H-P-O）的内分泌调节轴。由于下丘脑生殖调节激素由神经细胞分泌，这种神经细胞与其它神经细胞的不同点是可将接受的神经冲动在细胞内转化为合成激素的信息，产生的激素释放到血管系统发挥激素作用，称神经内分泌。生殖轴的调节属神经内分泌调节。 　　在女性生殖周期中由于卵巢激素的周期性变化对生殖器官的作用，使生殖器官出现有利于生殖的周期性变化。在灵长类，雌性生殖周期若未受孕，其最明显的特征是周期性的子宫内膜脱落所引起的子宫周期性出血即月经。因而，灵长类雌性生殖周期也称月经周期。本节通过介绍月经周期生理及调节阐述女性生殖生理的变化。 　　（一）中枢生殖调节激素包括下丘脑和腺垂体分泌的与生殖调节有关的激素。 　　1.下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH） 　　（1）化学结构：GnRH是控制垂体促性腺激素分泌的小分子多肽激素，其化学结构由l0个氨基酸（焦谷氨酸、组氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、甘氨酸、亮氨酸、精氨酸、脯氨酸及甘氨酰胺）组成。 　　（2）合成部位与运输：GnRH主要由下丘脑弓状核神经细胞合成和分泌，直接通过下丘脑一垂体门脉循环输送到腺垂体（图3一1）。 　　（3）分泌特点及生理作用：GnRH的生理分泌呈持续的脉冲式，脉冲间隔为60～120分钟。 　　脉冲式是GnRH分泌的特性，其频率和幅度严格限定在一定范围内以维持正常的月经周期。其生理作用为调节垂体促性腺激素的合成和分泌。 　　（4）分泌的调控：下丘脑是H-P-0的启动中心，GnRH的分泌受垂体促性腺激素和卵巢性激素的反馈调节，包括起促进作用的正反馈和起抑制作用的负反馈调节。反馈调节包括长反馈，短反馈和超短反馈三种。长反馈指卵巢分泌到循环中的性激素对下丘脑的反馈作用；短反馈是指垂体激素对下丘脑GnRH分泌的负反馈调节；超短反馈是指GnRH对其本身合成的负反馈调节。这些激素反馈信号和来自神经系统高级中枢的神经信号一样，通过多种神经递质，包括去甲肾上腺素、多巴胺、内啡肽、5一羟色胺和降黑素等调节GnRH的分泌。去甲肾上腺素促进GnRH的释放，内源性鸦片肽抑制GnRH的释放，多巴胺对GnRH的释放则具有促进和抑制双重作用。 　　2.垂体生殖激素腺垂体分泌的直接与生殖有关的激素有促性腺激素和催乳激素。 　　（1）促性腺激素：腺垂体的促性腺激素细胞分泌卵泡刺激素（follicle stimulating hormone. FSH）和黄体生成素（1uteinizing hormone，LH）。它们对GnRH的脉冲式刺激起反应，自身亦呈脉冲式分泌，并受卵巢性激素和抑制素的调节。FSH和LH均为糖蛋白激素，皆由n与8两个亚单位肽链以共价键结合而成。它们的a亚基结构相同，口亚基结构不同。p亚基是决定激素特异抗原性和特异功能的部分，但必须与"亚基结合成完整分子才具有生物活性。人类的促甲状腺激素（TSH）和人绒毛膜促性腺激素（HCG）也均由a和口两个亚单位组成。这四种糖蛋白激素的a亚单位中的氨基酸组成及其序列基本相同，它们的免疫反应也基本相同，各激素的特异性均存在于口亚单位。FSH是卵泡发育必需的激素，其主要生理作用包括：①直接促进窦前卵泡及窦状卵泡颗粒细胞增殖与分化，分泌卵泡液，使卵泡生长发育；②激活颗粒细胞芳香化酶，合成与分泌雌二醇；③前一周期的黄体晚期及卵泡早期，促使卵巢内窦状卵泡群的募集；④促使颗粒细胞合成分泌IGF及其受体、抑制素A、激活素等物质。并与这些物质协同作用，调节优势卵泡的选择与非优势卵泡的闭锁退化；⑤在卵泡期晚期与雌激素协同，诱导颗粒细胞生成l.H受体，为排卵及黄素化作准备。l.H的生理作用包括：①在卵泡期刺激卵泡膜细胞合成雄激素，主要是雄烯二酮，为雌二醇的合成提供底物；②排卵前促使卵母细胞最终成熟及排卵；③在黄体期维持黄体功能，促进孕激素、雌二醇和抑制素A的合成与分泌。 　　（2）催乳激素（prolactin，PRl.）：PRl.是由腺垂体的催乳细胞分泌的由198个氨基酸组成的多肽激素，具有促进乳汁合成功能。其分泌主要受下丘脑释放入门脉循环的多巴胺（PRL抑制因子）抑制性调节。促甲状腺激素释放激素（TRH）亦能刺激PRl，的分泌。由于多巴胺与GnRH对同一刺激或抑制作用常同时发生效应，因此，当GnRH的分泌受到抑制时，可出现促 　　性腺激素水平下降，而PRL水平上升，临床表现为闭经泌乳综合征。另外，由于TRH升高，可使一些甲状腺功能减退的妇女出现泌乳现象。 　　f二）卵巢功能及周期性变化1.卵巢的功能卵巢有两大功能：①产生成熟卵的生殖功能；②产生女性激素的内分泌功能和产生多肽激素等局部调节因子。 　　2.卵巢周期从青春期开始到绝经前，卵巢在形态和功能上发生周期性变化称为卵巢周期（ovarian cycle）（图3～2）。 　　（1）卵泡的发育与成熟：胚胎5周至28周时，原始生殖细胞不断有丝分裂，细胞数增多，体积增大，称为卵原细胞（oogonia）。自胚胎¨～l2周开始卵原细胞进入第一次减数分裂，并静止于前期双线期，改称为初级卵母细胞（primary oocyte）。胚胎16周至生后6个月，单层梭形前颗粒细胞围绕初级卵母细胞形成始基卵泡（primordial follicle）。这是女性的基本生殖单位，也是卵细胞储备的唯一形式。胚胎20周时生殖细胞数目达到高峰，两侧卵巢共含600～700万个。出生时约剩200万个，儿童期多数卵泡退化，至青春期只剩下约30万个卵泡。卵泡自胚胎形成后即进入自主发育和闭锁的轨道，此过程不依赖于促性腺激素，其机制尚不清楚。进入青春期后，卵泡由自主发育推进至发育成熟的过程则依赖于促性腺激素的刺激。生育期每月发育一批（3～ll个）卵泡，经过募集、选择，其中一般只有一个优势卵泡可达完全成熟，并排出卵子。 　　其余的卵泡发育到一定程度通过细胞凋亡机制而白行退化，称卵泡闭锁。女性一生中一般只有400～500个卵泡发育成熟并排卵，仅占总数的0.1跖左右。 　　卵泡的发育始于始基卵泡到初级卵泡的转化。始基卵泡可以在卵巢内处于休眠状态数十年。 　　当始基卵泡进人生长轨道，其大小、结构及在卵巢皮质中的位置发生显著变化。始基卵泡发育远在月经周期起始之前，从始基卵泡至形成窦前卵泡需9个月以上的时间（图3-2），从窦前卵泡发育到成熟卵泡经历持续生长期（1～4级卵泡）和指数生长期（5～8级卵泡），共需85天时间（图3-3），实际上跨越了3个月经周期。而卵泡生长的最后阶段约需l5天左右，是月经周期的卵泡期。 　　根据卵泡的形态、大小、生长速度和组织学特征，可将其生长过程分为以下几个阶段（图3-4）1 　　1）窦前卵泡（preantral follicle）：始基卵泡的梭形前颗粒细胞分化为单层立方形细胞，成为初级卵泡（primaryfollicle）。与此同时，颗粒细胞合成和分泌粘多糖，在卵子周围形成一透明环形区，称透明带（zona pellucida）。颗粒细胞的胞膜突起可穿过透明带与卵子的胞膜形成缝隙连接，这些胞膜的接触为卵子的信息传递和营养提供了一条通道。最后初级卵泡颗粒细胞的增殖增加了细胞的层数（600个细胞以下），卵泡增大，形成次级卵泡（secondary follicle）。颗粒细胞内出现卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、雌激素（estrogen，E）和雄激素（androgen，A）三种受体，具备了对上述激素的反应性。卵泡基底膜附近的梭形细胞形成两层卵泡膜，即卵泡内膜（theca interna）和卵泡外膜（theca externa）。卵泡内膜细胞出现I.H受体，具备了合成甾体激素的能力。 　　2）窦状卵泡（antral follicle）：在雌激素和FSH的协同作用下，颗粒细胞问积聚的卵泡液增加，最后融合形成卵泡腔，卵泡增大直径达500pm，称为窦状卵泡。窦状卵泡发育的后期，相当于前一卵巢周期的黄体晚期及本周期卵泡早期，血清FSH水平及其生物活性增高，超过一定阈值后，卵巢内有一组窦状卵泡群进入了"生长发育轨道"，这种现象称为募集（recruit ment）。约在月经周期第7日，在被募集的发育卵泡群中，FSH阈值最低的一个卵泡，优先发育成为优势卵泡（dominant follide），其余的卵泡逐渐退化闭锁，这个现象称为选择（selection）。 　　月经周期第11—13日，优势卵泡增大至18mm左右，分泌雌激素量增多，使血清雌激素量达到 　　300p9／ml左右。不仅如此，在FSH刺激下，颗粒细胞内又出现了I.H受体及PRl.受体，具备了对l，H、PRl.的反应性。此时便形成了排卵前卵泡。 　　3）排卵前卵泡（preovulatory follicle）：为卵泡发育的最后阶段，亦称格拉夫卵泡（Graafi an follicle）。卵泡液急骤增加，卵泡腔增大，卵泡体积显著增大，直径可达l8～23mm，卵泡向卵巢表面突出，其结构从外到内依次为：①卵泡外膜：为致密的卵巢间质组织，与卵巢间质无明显界限。②卵泡内膜：从卵巢皮质层间质细胞衍化而来，细胞呈多边形，较颗粒细胞大。此层含丰富血管。③颗粒细胞：细胞呈立方形，细胞问无血管存在，营养来自外周的卵泡内膜。④卵泡腔：腔内充满大量清澈的卵泡液和雌激素。⑤卵丘：呈丘状突出于卵泡腔，卵细胞深藏其中。 　　⑥放射冠：直接围绕卵细胞的一层颗粒细胞，呈放射状排列。⑦透明带：在放射冠与卵细胞之间还有一层很薄的透明膜，称透明带。 　　（2）排卵（ovulation）：卯母细胞及包绕它的卵丘颗粒细胞一起排出的过程称排卵（图3-5）。 　　排卵过程包括卵母细胞完成第一次成熟分裂和卵泡壁胶原层的分解及小孔形成后卵子的排出活动。排卵前，由于成熟卵泡分泌的雌二醇在循环中达到对下丘脑起正反馈调节作用的峰值（B≥200p9／nll），促使下丘脑GnRH的大量释放，继而引起垂体释放促性腺激素，出现l.H／FSH峰。l.H峰是即将排卵的可靠指标，出现于卵泡破裂前36小时。LH峰使卵母细胞重新启动减数分裂过程，直至完成第一次减数分裂，排出第一极体，初级卵母细胞成熟为次级卵母细胞。在LH峰作用下排卵前卵泡黄素化，产生少量孕酮。LH／FSH排卵峰与孕酮协同作用，激活卵泡液内蛋白溶酶活性，使卵泡壁隆起尖端部分的胶原消化形成小孔，称排卵孔（stigma）。排卵前卵泡液中前列腺素显著增加，排卵时达高峰。前列腺素可促进卵泡壁释放蛋白溶酶，有助于排卵。排卵时随卵细胞同时排出的还有透明带、放射冠及小部分卵丘内的颗粒细胞。排卵多发生在下次月经来潮前14日左右，卵子可由两侧卵巢轮流排出，也可由一侧卵巢连续排出。卵子排出后，经输卵管伞部捡拾、输卵管壁蠕动以及输卵管粘膜纤毛活动等协同作用通过输卵管，并被运送到子官腔。医`学教育网搜集整理 图3-5卵泡排卵活动 （3）黄体形成及退化：排卵后卵泡液流出，卵泡腔内压下降，卵泡壁塌陷。形成许多皱襞，卵泡壁的卵泡颗粒细胞和卵泡内膜细胞向内侵入，周围由结缔组织的卵泡外膜包围，共同形成黄体（corpus luteum）。卵泡颗粒细胞和卵泡内膜细胞在I.H排卵峰的作用下进一步黄素化，分别形成颗粒黄体细胞及卵泡膜黄体细胞。两种黄体细胞内都含有胡萝h素，该色素含量多寡决定黄体颜色的深浅。黄体细胞的直径由原来的l2～14／，m增大到35～50p.m.在血管内皮生长因子 　　（VEGF）作用下颗粒细胞血管化。排卵后7～8日（相当于月经周期第22日左右）黄体体积和功能达到高峰。直径l～2cm，外观黄色。正常黄体功能的建立需要理想的排卵前卵泡发育，特别是FsH刺激、持续性和高水平LH维持。 　　若排出的卵子受精，则黄体在胚胎滋养细胞分泌的人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）作用下增大，转变为妊娠黄体，至妊娠3个月末才退化。此后胎盘形成并分泌甾体激素维持妊娠。 　　若卵子未受精，黄体在排卵后9～10日开始退化，黄体功能限于l4日，其机制尚未完全明确，可能与其分泌的雌激素溶黄体作用有关，其作用由卵巢局部前列腺素和内皮素一1所介导。 　　黄体退化时黄体细胞逐渐萎缩变小，周围的结缔组织及成纤维细胞侵入黄体，逐渐由结缔组织所代替，组织纤维化，外观色白，称白体（corpus albicans）。黄体衰退后月经来潮，卵巢中又有新的卵泡发育，开始新的周期。 　　3.卵巢性激素主要为雌激素、孕激素（progestin）及少量雄激素，均为甾体激素（ster- old hormone）。 　　（1）甾体激素的基本化学结构：甾体激素属类固醇激素，其基本化学结构为环戊烷多氢菲环。由3个6一碳环和l个5碳环组成，其中第l个为苯环，第2个为萘环，第3个为菲环外加环戊烷，它们构成类固醇激素的核心结构。根据碳原子数目分为3组：①21一碳类固醇，如孕酮，基本结构是孕烷核；②l9一碳类固醇，包括所有雄激素，基本结构是雄烷核；③l8 r.羰类固醇包括雌二醇、雌酮、雌三醇，基本结构为雌烷核。 　　（2）甾体激素的生物合成与分泌：卵巢甾体激素生物合成需要多种羟化酶及芳香化酶的作用，它们都属于细胞色素P450超基因家族。在LH的刺激下，卵泡膜细胞内胆固醇经线粒体内细胞色素P450侧链裂解酶催化，形成孕烯醇酮（pregnenolone），这是性激素合成的限速步骤。 　　孕烯醇酮合成雄烯二酮有△l和△。两条途径。卵巢在排卵前以△5途径合成雌激素，排卵后可通过△4和△。两条途径合成雌激素。孕酮的合成是通过△4途径（图3 6）。卵巢雌激素的合成是由卵泡膜细胞与颗粒细胞在FSH与LH的共同作用下完成的：l.H与卵泡膜细胞l.H受体结合后可使胆固醇形成睾酮和雄烯二酮，后二者进入颗粒细胞内成为雌激素的前身物质；FSH与颗粒细胞上FSH受体结合后激活芳香化酶，将睾酮和雄烯二酮分别转化为雌二醇和雌酮，进入血循环和卵泡液中。这就是Fa[ck（1959年）提出的雌激素合成的两细胞两促性腺激素学说（图3 7）。 　　（3）甾体激素的代谢：甾体激素主要在肝内代谢。雌二醇的代谢产物为雌酮及其硫酸盐、雌三醇、2一羟雌酮等，主要经肾脏排出；有一部分经胆汁排入肠内可再吸收入肝，即肝肠循环。孕激素主要代谢为孕二醇，经肾脏排出体外；睾酮代谢为雄酮、原胆烷醇酮，主要以葡萄糖醛酸盐的形式经肾脏排出体外。 （4）卵巢性激素分泌的周期性变化 1）雌激素：卵泡开始发育时，只分泌少量雌激素；至月经第7日卵泡分泌雌激素量迅速增加，于排卵前形成高峰，排卵后稍减少。约在排卵后1～2日，黄体开始分泌雌激素使血循环中雌激素又逐渐上升。约在排卵后7—8日黄体成熟时，形成血循环中雌激素第二高峰，此峰低于排卵前第一高峰。此后，黄体萎缩，雌激素水平急剧下降，于月经期前达最低水平。 　　2）孕激素：卵泡期卵泡不分泌孕酮，排卵前成熟卵泡的颗粒细胞在1.H排卵高峰的作用下黄素化，并开始分泌少量孕酮；排卵后黄体分泌孕酮逐渐增加，至排卵后7—8日黄体成熟时，分泌量达最高峰，以后逐渐下降，到月经来潮时降至卵泡期水平。 　　3）雄激素：女性雄激素主要来自肾上腺；卵巢也能分泌部分雄激素，包括睾酮、雄烯二酮和脱氢表雄酮。卵巢内泡膜层是合成分泌雄烯二酮的主要部位，卵巢间质细胞和门细胞主要合成与分泌睾酮。排卵前循环中雄激素升高，一方面可促进非优势卵泡闭锁，另一方面可提高性欲。 （三）下丘脑一垂体一卵巢轴的相互关系 下丘脑一垂体卵巢轴是一个完整而协调的神经内分泌系统。下丘脑通过分泌GnRH调节垂体LH和FSH的释放，从而控制性腺发育和性激素的分泌。女性生殖具周期性，卵巢在促性腺激素作用下，发生周期性排卵并伴有卵巢性激素分泌的周期性变化；而卵巢激素对中枢生殖调节激素的合成和分泌又具反馈调节作用，从而使循环中1.H和FSH呈现密切相关的周期性变化（图3 8）。 　　性激素反馈作用于中枢使下丘脑GnRH和垂体促性腺激素合成或分泌增加时，称正反馈（positive feedback）。反之使下丘脑GnRH和垂体促性腺激素合成或分泌减少者，称负反馈 　　（negative feedback）。 　　循环中雌激素当低于200p9／ml时对垂体FSH的分泌起抑制作用（负反馈）。因此，在卵泡期，随卵泡发育，由于卵巢分泌雌激素的增加，垂体释放FSH受抑制，使循环中FSH下降。当卵泡发育接近成熟，卵泡分泌雌激素使循环中雌激素达到高峰，循环中雌激素浓度达到或高于200p9／m[时，即刺激下丘脑GnRH和垂体LH、FSH大量释放（正反馈），形成循环中的I，H、FSH排卵峰。成熟卵泡在I.H、FSH排卵峰的作用下排卵，继后黄体形成，卵巢不仅分泌雌激素，还分泌孕酮。黄体形成期在雌、孕两种性激素的联合作用下，无论对垂体LH和FSH的释放还是合成均是抑制作用，使循环中LH、FSH下降，卵泡发育受抑制；黄体萎缩时，由于循环中雌激素和孕激素下降，使雌、孕激素对LH、FSH的抑制解除，故LH、FSH又回升，卵泡又开始发育，新的卵巢周期开始。如此周而复始。 　　可见下丘脑垂体一卵巢轴分泌的激素的相互作用是女性生殖周期运转的机制，卵巢是调节女性生殖周期的生物钟。若未受孕，卵巢黄体萎缩，致使子宫内膜失去雌、孕激素的支持而萎陷、坏死，引起子宫内膜脱落和出血。因此月经来潮是一个生殖周期生殖失败，而一个新的生殖周期开始的标志。 　　（四）月经周期子宫内膜及其它生殖器官的周期性变化月经周期中，卵巢分泌的雌、孕激素作用于子宫内膜及其他生殖器官和乳房，使其发生支持生殖的周期性变化。 　　，◇l，子宫内膜的周期性变化（1）子宫内膜的组织学变化：子宫内膜功能层是胚胎植入的部位，受卵巢激素变化的调节，具有周期性增殖、分泌和脱落性变化；基底层在月经后再生并修复子宫内膜创面，重新形成子宫内膜功能层。据其组织学变化将月经周期分为增殖期、分泌期、月经期3个阶段（以一个正常月经周期28日为例）：1）增殖期（prollferative phase）：月经周期第5～14日。与卵巢周期中的卵泡期成熟阶段相对应，在雌激素作用下，内膜表面上皮、腺体、问质、血管均呈增殖性变化，称增—NNT+该翦子宫内膜厚度自0.5ram增生至3～5mm.增殖期又可分早、中、晚3期：①增殖早期：月经周期第5～7日。此期内膜薄，仅l～2mm；腺体短、直、细且稀疏，腺上皮细胞呈立方形或低柱状；问质致密，间质细胞呈星形，间质中的小动脉较直、壁薄。②增殖中期：月经周期第8～10日。 　　此期内膜腺体数增多、伸长并稍有弯曲；腺上皮细胞增生活跃，细胞呈柱状，开始有分裂相；间质水肿在此期最为明显。③增殖晚期：月经周期第ll～14日。此期内膜进一步增厚，达3～5mrn，表面高低不平，略呈波浪形；腺上皮变为高柱状。增殖为假复层上皮，核分裂相增多，腺体更长，形成弯曲状；间质细胞呈星状，并相互结合成网状；组织内水肿明显，小动脉增生，管腔增大，呈弯曲状。 　　增殖期腺体细胞的重要变化表现为纤毛细胞和微绒毛细胞的增加。纤毛细胞出现于月经周期第7～8日，主要围绕腺体开口分布，纤毛的摆动可促进子宫内膜分泌物的流动和分布。微绒毛可增加细胞表面积，从而增加腺细胞的排泄和吸收功能。增生的腺细胞和间质细胞内含有丰富的游离和结合的核糖体、线粒体、高尔基复合体及初级溶酶体。这些结构是蛋白质、能量及酶的合成与贮存场所。 　　2）分泌期（secretory phase）：月经周期第li-e8日，与FB巢周期中的黄体期相对觑黄体分泌的孕激素、雌激素使增殖期内膜继续增厚，腺体更增长弯曲，出现分泌现象；血管迅速增加，更加弯曲；问质疏松并水肿。此时内膜厚且松软，含有丰富的营养物质，有利于受精Ⅱ日羞床发育。整个分泌期亦分为3期：①分泌早期：月经周期第l5～19日。此期内膜腺体更长，弯曲更明显。腺j：=皮细胞开始出现含糖原的核下空泡，为该期的组织学特征；间质水肿，螺旋小动脉继续增生、弯曲。②分泌中期：月经周期第20～23日。子宫内膜较前更厚并呈锯齿状。腺体内 　　的分泌上皮细胞顶端胞膜破裂，细胞内的糖原溢入腺腔，称顶浆分泌。内膜的分泌还包括血浆渗出，血液中许多重要的免疫球蛋白与上皮细胞分泌的结合蛋白结合，进入子宫内膜腔。子宫内膜的分泌活动在月经中期LH峰后第7日达到高峰，恰与囊胚植入同步。此期间质更加疏松、水肿，螺旋小动脉进一步增生并卷曲。③分泌晚期：月经周期第24～28日。此期为月经来潮前期，相当于黄体退化阶段。该期子宫内膜呈海绵状，厚达10ram.内膜腺体开口面向官腔，有糖原等分泌物溢出，间质更疏松、水肿。表面上皮细胞下的间质分化为肥大的蜕膜样细胞和小圆形的有分叶核及玫瑰红颗粒的内膜颗粒细胞；螺旋小动脉迅速增长，超出内膜厚度，更加弯曲，血管管腔也扩张。 　　分泌期超微结构的特征性变化是巨大线粒体的出现和核仁通道系统（nucleolar channel sys tern，NCS）的形成。NCS是核膜呈螺旋状折叠，伸入核内或核仁内形成的，仅在排卵后出现。 　　3）月经期：月经周期第1～4日，为子宫内膜海绵状功能层从基底层崩解脱落期，这是孕酮和雌激素撤退的最后结果。经前24小时，内膜螺旋动脉节律性收缩及舒张，继而出现逐渐加强的血管痉挛性收缩，导致远端血管壁及组织缺血坏死、剥脱，脱落的内膜碎片及血液一起从阴道流出，即月经来潮。 （2）子宫内膜的生物化学研究 1）酸性粘多糖：在雌激素作用下，子宫内膜问质细胞能产生一种和蛋白质结合的碳水化合物，称酸性粘多糖（acid mucop01ysaccharide，AMPS）。雌激素能促使AMPS在间质中浓缩聚合，成为内膜间质的基础物质，对增殖期子宫内膜的成长起支架作用。排卵后，孕激素可抑制AMPS的生成和聚合，促使其降解，致使子宫内膜粘稠的基质减少，血管壁的通透性增加，有利于营养及代谢产物的交换，并为受精卵着床和发育作好准备。 　　2）血管收缩因子：月经来潮前24小时子宫内膜缺血、坏死，释放前列腺素F……和内皮素一1等，使月经期血管收缩因子达最高水平，另外，血小板凝集产生的血栓索（TXAz）也具有血管收缩作用，从而引起子宫血管和肌层节律性收缩，而且整个经期血管的收缩呈进行性加强，导致内膜功能层迅速缺血坏死、崩解脱落。 　　3）甾体激素和蛋白激素受体：①甾体激素受体：增殖期子宫内膜腺细胞和间质细胞富含雌、孕激素受体。雌激素受体在增殖期子宫内膜含量最高，排卵后明显减少。孕激素受体在排卵时达高峰，随后腺上皮孕激素受体逐渐减少，而间质细胞孕激素受体含量相对增加。子宫内膜螺旋小动脉的平滑肌细胞亦含有雌、孕激素受体，且呈周期性变化，以黄体期丽种受体含量最高，提示子宫血流可能在一定程度上亦受甾体激素影响。②蛋白激素受体：子宫内膜上皮和腺上皮存在HCG／LH受体的表达，功能尚不清楚。子宫内膜中亦存在生长激素受体／生长激素结合蛋白的表达，可能对子宫内膜发育有一定影响。 　　4）各种酶类：一些组织水解酶如酸性磷酸酶、p葡萄糖醛酸酶等能使蛋白质、核酸和粘多糖分解。这些酶类平时被限制在溶酶体内，不具有活性。排卵后若卵子未受精，黄体经一定时间后萎缩，雌、孕激素水平下降，溶酶体膜的通透性增加，多种水解酶释放入组织，影响子宫内膜的代谢，对组织有破坏作用，从而造成内膜的剥脱和出血。最近发现基质金属蛋白酶（MMP）／组织基质金属蛋白酶抑制物（'FIMP）系统、组织型纤溶酶原激活物（tPA）／纤溶酶原激活抑制物（PAI）系统等也参与子宫内膜的剥脱过程。 　　2.生殖器其他部位的周期性变化（1）阴道粘膜的周期性变化：月经周期中阴道粘膜上皮呈现周期性变化，以阴道上段最为明显。排卵前，阴道上皮在雌激素的作用下，底层细胞增生，逐渐演变成中层与表层细胞，使阴道粘膜增厚；表层细胞角化程度增高，至排卵期程度最高；细胞内糖原含量增多，经阴道内的乳杆菌分解成乳酸，使阴道内保持酸性环境，从而抑制了致病菌的繁殖。排卵后在孕激素作用下，阴道表层细胞脱落。f临床上可借助阴道脱落细胞的变化了解体内雌激素水平和有无排卵。 　　（2）宫颈粘液的周期性变化：官颈粘膜腺细胞分泌的粘液在卵巢性激素的影响下也有明显的周期性改变。雌、孕激素可调节宫颈粘膜腺细胞的分泌功能。月经来潮后，体内雌激素水平降低，此时宫颈管分泌的粘液量很少。随着雌激素水平提高，粘液分泌量不断增加，至排卵期宫颈分泌的粘液变得非常稀薄、透明，拉丝度可达locm以上。宫颈粘液涂片干燥后置于显微镜下检查，可见羊齿植物叶状结晶。这种结晶在月经周期第6～7日即可出现，到排卵期结晶形状最清晰而典型。排卵后受孕激素影响，粘液分泌量逐渐减少，质地变粘稠而浑浊，拉丝度差，易断裂。涂片检查可发现结晶逐步模糊，至月经周期第22日左右完全消失，而代之以排列成行的椭圆体。临床上根据宫颈粘液检查，可了解卵巢的功能状态。 　　宫颈粘液是含有糖蛋白，血浆蛋白，氯化钠和水分的水凝胶。宫颈粘液中的氯化钠含量在月经周期中发生明显变化。在月经前后，氯化钠含量仅占粘液干重的2％～20％，而排卵期则为40％～70％。由于粘液是等渗的，排卵期宫颈粘液氯化钠比例的增加使其水分亦相应增加，故排卵期的官颈粘液稀薄而量多。宫颈粘液中的糖蛋白排列成网状。近排卵时，在雌激素影响下网眼变大，以适宜精子通过。雌、孕激素的作用使宫颈在月经周期中对精子穿透发挥生物阀的作用。 　　（3）输卵管的周期性变化：输卵管的形态及功能在雌、孕激素作用下同样发生周期性变化。 　　在雌激素的作用下，输卵管粘膜上皮纤毛细胞生长，体积增大；非纤毛细胞分泌增加，为卵子提供运输和种植前的营养物质。雌激素还促进输卵管的发育及输卵管肌层的节律性收缩。孕激素则抑制输卵管平滑肌节律性收缩的振幅，并可抑制输卵管粘膜上皮纤毛细胞的生长，减低分泌细胞分泌粘液的功能。在雌、孕激素的协同作用下，受精卵才能通过输卵管正常到达子宫腔。 　　（4）乳房的周期性变化：雌激素促进乳腺管增生，而孕激素则促进乳腺小叶及腺泡生长。一些女性在经前期有乳房肿胀和疼痛感，可能是由于乳腺管的扩张、充血以及乳房问质水肿所致。 　　由于雌、孕激素撤退，月经来潮后上述症状大多消退。 　　（五）其他内分泌腺及前列腺素对女性生殖系统的影响性腺是内分泌系统中一个重要组成部分，性腺的功能必然受到其他内分泌腺功能状态的影响，其中甲状腺和肾上腺皮质的作用最明显。 　　1.甲状腺甲状腺分泌甲状腺索（thyroxine，T4）和三碘甲状腺原氨酸（trjiodothyronine，T3）两种激素。甲状腺激素有增进发育及促进物质代谢的功能，还对生殖生理等过程有直接的影响。如甲状腺功能减退发生在青春期之前，可表现卵泡发育停滞、性器官萎缩、月经初潮延迟等；如发生在青春期之后，则表现为月经过少、稀发，甚至闭经，生殖功能受到抑制。病人多合并不孕，自然流产和畸胎发生率增加。甲状腺功能轻度亢进时甲状腺素分泌与释放增加，子宫内膜过度增生，临床表现为月经过多、过频，甚至发生功能失调性子宫出血。当甲状腺功能亢进进一步加重时，甲状腺素的分泌、释放及代谢等过程均受到抑制，临床表现为月经稀发、月经量少，甚至闭经。 　　2.肾上腺肾上腺是除卵巢外合成并分泌类固醇激素最重要的器官。它具有分泌多种激素的功能，主要包括盐皮质激素、糖皮质激素和性激素。肾上腺皮质分泌的性激素有少量雄激素及极微量雌、孕激素，其分泌的雄激素为女性体内雄激素的主要来源。少量雄激素为正常妇女的阴毛、腋毛、肌肉和全身发育所必需。若雄激素分泌过多，可抑制下丘脑分泌GnRH，并有对抗雌激素的作用，使卵巢功能受到抑制而出现闭经，甚至多毛、肥胖、痤疮等男性化表现。临床上常见的多囊卵巢综合征的病因之一，即是肾上腺源性的雄激素过多。先天性肾上腺皮质增生症（CAH）患者由于存在21-羟化酶缺陷，导致皮质激素合成不足，引起促肾上腺皮质激素（ACTH）代偿性增加，促使肾上腺皮质网状带雄激素分泌过多，临床上导致女性假两性畸形或女性男性化表现。 　　3.胰腺胰腺分泌的胰岛素不仅参与糖代谢，而且对卵巢功能正常运转起重要作用。胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）患者常伴有卵巢功能低下的临床表现。在胰岛素拮抗的高胰岛素血症 　　情况下，过多胰岛素将促进卵巢产生过多雄激素，从而发生高雄激素血症，导致月经失调，甚至闭经。 　　4.前列腺素前列腺素（prostaglandin，PG）是一组具有相似化学结构而不同生理活性的不饱和羟基脂肪酸衍生物，广泛存在于机体的组织和体液中，含量极微，但效应很强。PG在卵巢、子宫内膜、输卵管粘膜均有分布，对女性生殖功能有一定影响。 　　（1）对下丘脑垂体功能的影响：PG作用于下丘脑或更高级中枢，具有诱导释放GnRH、LH的功能。 　　（2）对卵巢功能的影响：PG可促进卵泡发育、卵巢激素分泌、诱发排卵、黄体维持及溶解过程。 　　（3）对子宫肌的影响：PG对子宫肌的作用可因PG的类型和子宫生理状态而有所不同。PG E可使非妊娠子宫肌松弛，妊娠子宫肌收缩；而PG F则可使非妊娠及妊娠子宫肌均引起收缩。 　　（4）对输卵管的影响：输卵管粘膜内含高浓度的PG.PGF促进输卵管收缩，而PGE则抑制其收缩。PC，通过影响输卵管的活动能力来调节卵子运输。 　　（5）对月经的影响：子宫内膜能合成PG，其量随月经周期而有所变化。PG R.能促使子宫内膜螺旋小动脉收缩，加速内膜缺血、坏死、血管断裂，因此，月经来潮可能与PG F：。密切相关。原发性痛经妇女经血中PG F2.含量异常增多，提示子宫内前列腺素失调可能为痛经的原因之一。 第四节性激素的生理作用 性激素为小分子物质，具有脂溶性，主要通过扩散进入细胞内，与胞浆受体结合，形成激素胞浆受体复合物，通过构象变化和热休克蛋白解离获得进入细胞核内的能力，并由胞浆转移至核内，激素与核内受体结合，形成激素核受体复合物，从而激发DNA的转录过程，生成特异的mRNA，然后进人胞浆，在核糖体内翻译形成蛋白质，发挥生物效应。 （一）雌激素的生理作用 1.生殖系统雌激素对副中肾管衍变而来的组织具有促进发育的作用。雌激素促进子宫肌细胞增生、肥大，使肌层增厚；增加子宫的血供；增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。促进子宫内膜腺体和间质增殖、修复。使宫颈l21松弛、扩张，宫颈粘液分泌增多，形状变稀薄，富有弹性易拉成丝状，有利于精子的存活及穿透。促进输卵管肌层发育及上皮的分泌活动，加强输卵管肌节律性收缩的振幅。促进阴道上皮细胞增生和角化，粘膜增厚，细胞内糖原增加。糖原在阴道内乳杆菌作用下使pH值呈酸性。促进大、小阴唇色素沉着及脂肪沉积。调节卵母细胞的成熟和颗粒细胞的增殖与分化，促进卵泡发育。另外，雌激素通过对下丘脑和垂体的正、负反馈双重调节，控制促性腺激素的分泌。 　　2.乳腺促进乳腺腺管增生，乳头、乳晕着色。 　　3.代谢促进水钠潴留；促进肝内多种蛋白质的合成，使体内脂肪呈女性分布，并通过刺激肝脏胆固醇代谢酶的合成来改善血脂成分。 　　4.骨骼具有对抗甲状旁腺素的骨吸收作用，维持和促进骨基质代谢；对肠道钙的吸收，肾脏钙的重吸收及钙盐和磷盐在骨质中的沉积具有促进作用，以维持正常骨质。青春期雌激素与生长激素协同加速骨骼发育，绝经后由于雌激素缺乏使骨吸收大于骨生成，而发生骨质疏松症。 　　5.心血管改善血脂成分，抑制动脉粥样硬化，扩张血管，改善血供，维持血管张力，保持血流稳定。但临床试验尚未显示其预防心血管病的疗效。 　　6.皮肤使表皮增殖，真皮增厚，结缔组织内胶原分解减慢，改善弹性及血供。 　　（二）孕激素的生理作用 　　孕激素通常在雌激素的作用基础上发挥作用。 　　1.生殖系统使子宫增殖期内膜转化为分泌期内膜，为受精卵着床作准备。使宫口闭合，粘液分泌减少，性状变粘稠，拉丝度变短，不利于精子穿透。抑制输卵管节律性收缩的振幅，抑制上皮纤毛生长，调节孕卵运行。加快阴道上皮脱落。在卵泡内抑制颗粒细胞的增殖。孕激素在月经中期具有增强雌激素对垂体LH排卵峰释放的正反馈作用；在黄体期对下丘脑、垂体有负反馈作用，抑制促性腺激素分泌。降低平滑肌兴奋性，抑制子宫肌层收缩，降低对缩宫素的敏感性，有利于胚胎宫内生长发育。 　　2.乳腺在雌激素作用的基础上，孕激素与催乳激素一起促使腺泡发育。 　　3.代谢促进水钠排泄。医`学教育网搜集整理 　　4.体温孕酮对体温调节中枢具有兴奋作用，可使基础体温（basal body temperature，BBT）在排卵后升高0.3～o.5"C.临床上可以此作为排卵日期的标志之一。 　　（三）孕激素与雌激素的协同和拮抗作用1.协同作用雌激素的作用主要在于促使女性生殖器官和乳房的发育，而孕激素则是在雌激素作用的基础上，进一步促使它们的发育，为妊娠作准备。 　　2.拮抗作用雌激素促进子宫内膜增殖及修复，孕激素则限制子宫内膜增殖，并使增殖的子宫内膜转化为分泌期，其他拮抗作用表现在子宫收缩、输卵管蠕动、宫颈粘液变化、阴道上皮细胞角化和脱落以及水钠潴留与排泄等方面。 　　（四）雄激素的生理作用l_对女性生殖系统的影响 青春期肾上腺功能初现，肾上腺分泌雄激素增加，促进阴毛、腋毛的生长。雄激素可减缓子宫及其内膜的生长和增殖，抑制阴道上皮的增生和角化，促使阴蒂、阴唇的发育。 　　2.对机体代谢功能的影响雄激素可促进蛋白合成，促进肌肉生长，并刺激骨髓中红细胞的增生。在性成熟期前，促进长骨骨基质生长和钙的保留；性成熟后可导致骨骺的关闭，使生长停止。雄激素还可能与性欲有关。 　　（孔北华）