【word】 分化诱导剂在肿瘤治疗中的应用及机制

【word】 分化诱导剂在肿瘤治疗中的应用及机制 分化诱导剂在肿瘤治疗中的应用及机制 学术论坛 !2: SClenceandTechnologY1nnovationHerald 分化诱导剂在肿瘤治疗中的应用及机制 于雪梅 (山东省滨州市人民医院 尹华珍 山东滨帅I256610) 摘要:基于肿瘤是一种细胞分化紊乱和成熟障碍性疾病,因此,设法诱导癌细胞重新向成熟方向分化,变成结构和功能上正常的细胞,即 诱导分化治疗模式已经开始逐步从实验室走向临床. 关键词:肿瘤分化诱导 中图分类号:F763文献标识码:A文章编号:l674—098X(2008)03(b)一0199—01 恶性肿瘤是威胁人类寿命和生活质量 的主要因素之一.从基因水平来说,肿瘤的 发生包括癌基因,抑癌基因以及一系列影响 肿瘤发展进程基因的达改变.目前,临床 治疗肿瘤主要采用放射治疗和化学药物治 疗的,虽然这些方法治疗某些肿瘤已取 得一些疗效,但是它们的毒性和非特异性始 终无法给人类一个满意的答卷. 1常见的分化诱导剂 1.1维甲类化合物及维生素D3 维甲类是维生素A的一大类化合物的 总称,如视黄醇,视黄醛,视黄酸等.视黄 酸即维生素甲酸,在其诱导HL一60细胞终 末分化的过程中,可观察到细胞膜受体和 表面抗原表达,细胞内鸟氨酸脱羧酶活性 等发生改变时它可以抑制白血病细胞株克 隆的生长,提高造血祖细胞对克隆集落刺 激因子的敏感性,促进造血并增强免疫功 能.全反式维甲酸可抑制体外培养的癌细 胞增殖,并使其形态趋向成熟,动物实验发 现它对胃粘膜癌前病变有良好的治疗作 用.另外,维甲类化合物还能诱导肝癌细 胞向正常成熟方向转化,如甲胎蛋白分泌 减少,v谷氯酰转肽酶活性下降,酪氯酸 酮戌二酸转氨酶水平增高等”1.目前,临 床上已经将维甲酸类药物用于白血病的冶 疗,并获得了较好的疗效,具有完全缓解率 高,无骨髓抑制的优点,而且不会破坏幼稚 细胞,也防止了DIC的发生. 1,25(0H)2维生素D3作为维生素家族 的另一种抗癌化合物,研究发现它能诱导 白血病细胞株向单核细胞分化,对人类急 性髓系白血病细胞也有诱导分化的作用, 可通过改变端粒酶的活性抑制细胞分裂增 殖l,从而应用于某些类型白血病的治疗. 1.2苯乙酸盐及其类似物苯丁酸盐 苯乙酸盐及其类似物苯丁酸盐是苯丙 氨酸的脱氨基代谢产物,近年发现它是一 种非毒性的分化诱导剂.它可通过消耗谷 氦酰胺,抑制异戊_二烯类生物合成,影响 其他生长因子或调节某些基因表达而发挥 抗肿瘤作用,能诱导多种肿瘤细胞如前列 腺癌,脑胶质瘤,黑色素瘤及白血病细胞 的生长抑制和分化成熟l.该类化合物对 癌细胞的诱导分化作用呈剂量依赖性,并 且一期临床研究发现它们对正常细胞无毒 性作用.相信随着临床研究的不断发展, 苯乙酸盐类化合物将有着十分广阔的应用 前景. 1.3佛波酯类化合物 PMA(TPA)最早发现是一种肿瘤形成 的激活因子,后来,研究者不断发现它对白 血病细胞的分化具有诱导作用.PMA与蛋 白激酶C有着极高的亲和力,并进一步诱 导转录因子cFOS等的激活,后者进一步 调节细胞周期和分化I. 因为该类化合物的促肿瘤作用阻止了 它在临床肿瘤治疗中的应用,而国内的研 究表明对于顽固性白血病,协同应用PMA 和细胞毒性化疗药物具有可行性,它们之 间的具体联系机制还有待于进一步探索. 1.4干扰素及细胞因子类 干扰素(x和p可使单核细胞U937的 形态趋向成熟,并使细胞的粘附能力发生 改变.细胞因子如粒巨噬系集落刺激因子 以及IL一3等均可诱导白血病细胞向成熟 方向分化,然而,它们在临床肿瘤的治疗中 应用并不广泛,其具体机制及毒副作用仍 需进一步的基础实验和临床试验来证实. 2诱导分化的相关分子机制 2.1端粒酶’ 端粒酶与恶性肿瘤的发生和发展关系 密切,是迄今发现的特异性最高的肿瘤标 志物,不仅可以作为肿瘤早期诊断和预后 砰估的重要指标,也日益成为肿瘤治疗的 新靶点.正常体细胞本身并不表达端粒酶 活性,而干细胞和具有永生化特征的肿瘤 细胞则表达高端粒酶活性….维甲酸及维 生素D3类分化诱导剂在诱导多种肿瘤细 胞分化时,可检测到端粒酶活性明显被抑 制,推测分化过程可能伴有端粒酶RNA成 分或蛋白质亚单位编码基因的转录发生抑 制.也有研究发现,端粒酶活性受抑后,细 胞多处于G1期,而受阻于G2\M期,分析 端粒酶活性的下降并不是药物的直接作 用,而有可能是药物导致的细胞凋亡或分 化后自身调控网络发生变化的结果. 2.2转录因子 常见的分化诱导剂大都可以激活一些 编码转录因子的原癌基因表达如AP一1, CMyc,cJun,PU1等.这些转录因子被 激活后,往往参与调节与细胞生长分化有 关的基因表达,使细胞周期停止进入休眠 期,激活与细胞成熟分化有关的基因,从而 促使肿瘤细胞向成熟方向分化I.由此看 来,转录因子的激活在细胞分化的诱导过 程中起着十分重要的调节作用. 3肿瘤分化治疗的前景展望 目前肿瘤治疗主要采用手术,放疗和 化疗相结合的方法,彼此之间虽然弥补了 一 些缺陷,但手术治疗的局限性以及放化 疗对正常细胞的毒性作用总是不尽如人 意.因此,寻找低毒而高效的化疗药物成 为肿瘤治疗研究的重心.施铭岗…等通过 建立裸鼠脑胶质瘤模型,观察到抗肿瘤药 物联合苯丁酸钠具有抑制肿瘤增殖,促进 其良性分化的效应.古国亚I】等利用苯丁 酸钠联合全反式维甲酸及细胞因子用于难 治性白血病的治疗,也取得了良好的治疗 效果.综上所述,诱导分化剂能够从基因 水平对肿瘤细胞产生影响,而且毒副作用 低,相信不久的将来它们会成为一种比较 理想的肿瘤治疗药物,尽可能地诱导恶性 肿瘤细胞向正常成熟方向转化,而尽量避 免对正常细胞带来不利的影响. 参考文献 『lJ刘都户,张学庸,黄裕新.肿瘤治疗模式的 哲学思考.医学与哲学,l999,20(10):9一 l1. [2J刘卫,房殿春.维甲类化合物诱导肿瘤细胞 分化研究进展.国外医学内科学分册, l996,23(4):l60163. [3】肖晖,曾宪昌.苯已酸盐及其类似物苯丁酸 盐.肿瘤防治研究,2000,27(1):75—77. 【4】张黎明,贺茜,杨光.细胞分化诱导剂与端 粒酶活性调控.中国药理学通报,2001,17 (4):140142. 【5】MagdalenaLeszczyniecka,TerryRoberts, PaulDent,eta1.Differentiationtherapy ofhumancancer:basicscienceandclini CalappliCati0ns.PhamacologY Therapeutics,2001,90:105156. 【6】施铭岗,黄强,董军,等.诱导分化剂与细胞 毒化疗药联合治疗可移植性人脑胶质瘤的 实验研究.癌症,2002,21(1):10901094. 【7】古国亚,陈钰,刘元妨,等.苯丁酸钠联合其 他诱导分化剂治疗难治性白血病2例.临 床血液学杂志,2005;18(6):372373. 也限制了模型的引用. 随着人类对湖泊及水库内生态过程和 机理的认识的加深,富营养化模型的研究 将持续深入,模型软件的开发也会更加成 熟完善,湖泊富营养化模型将会向越来越 精细,准确和适用的方向发展,成为湖泊 综合管理的有效工具. 参考文献 【1】李炜.环境水力学进展.武汉:武汉水利电 力大学出版社,1999. 【2】陈永灿,张宝旭,李玉梁.密云水库富营养 化分析与预测.水利,1998(7):12— 15. 【3】李一平,逢勇,丁玲.太湖富营养化控制机 理模拟.环境科学与技术,2004.27(3):1, 3. 科技创新导报ScienceandTechnologyInnovationHerald199