前列腺不典型小腺泡增生
临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2007Dec;23(6)?717?
前列腺不典型小腺泡增生
马小兵’,畅继武
关键词:前列腺增生;腺泡增生;前列腺癌;病理学
中图分类号:R737.25文献标识码:A
文章编号:1001—7399(2007)06—0717—04
前列腺癌占男性恶性肿瘤的第2位,在发达国家,前列
腺癌占全部恶性肿瘤的19%,在发展中国家为5.3%….前
列腺穿刺活检是发现和确诊前列腺癌的重要手段,但穿刺标
本中经常会遇到少量不典型腺泡,疑似癌却又不能确定为
癌,这便是前列腺不典型小腺泡增生(atypicalsmallacinar
proliferation,ASAP).现将ASAP形态特征,诊断标准,发病
率,临床意义以及对发现前列腺癌的预测价值等作一综述.
1ASAP的病理特征及应用现状
ASAP也称不典型腺体(atypia/atypicalglands),是由
Bostwick等于1993年首次提出的一个描述不典型腺样前
列腺增生的诊断术语.4年后这一诊断的临床意义得到首
次阐述.
ASAP为不典型腺泡病变,
现为排列紧密的灶性增生
的小腺泡集落.这些小腺泡被覆一层几近透明的分泌细胞
上皮,而基底细胞呈断片状或消失(可经3413E12免疫组化
证实).组织特点为:?有限数量的腺体;?极少腺体出现
细胞不典型性,包括核增大,核仁增大;?组织异型:缺乏核
异型的小腺泡杂乱无章地排列;?腔内可见蓝色黏液,结晶
体或粉红色蛋白样分泌物J.这些腺泡的结构形态和/或细
胞形态类似于分化较好的前列腺癌,但数量太少,只是怀疑
为癌但不能明确诊断.不足以诊断为癌而做出ASAP这一
诊断主要见于两种情况:?质的方面,缺乏足够的前列腺
癌细胞和组织结构特点.例如一个病灶可能包括12个腺
泡,腺泡缺乏基底细胞层,呈浸润性生长,但细胞形态和组织
结构上尚未达到癌的诊断标准(如缺少明显的核仁和明显
的核增大);?量的方面,包含的腺泡数量太少,腺泡的细胞
和组织结构方面已经达到癌的诊断标准,但病灶的大小是其
主要限制(如1,3个腺泡).
ASAP不是一个特定的诊断,而是许多疑似癌而不是确
收稿Et期:2007—07—20修回Et期:2007—11—05
作者单位:华北煤炭医学院基础医学部病理学教研室,唐山
063000
天津医科大学天津市泌尿外科研究所,天津300211
作者简介:马小兵,男,讲师,博士.Tel:(0315)3725740,E-mail:max-
iaobing001@126.tom
畅继武,男,教授,博士生导师.主要从事泌尿病理和肿瘤
免疫研究
定诊断的不典型性病变的集合,这其中既包含类似恶性腺体
增生的良性病变,如基底细胞增生,腺病,良性拥挤的腺体和
反应性不典型”,也包括了一部分小灶性癌(例如不典型病
灶位于穿刺组织条的边缘或尖端,无法判断是否在良性腺体
之间浸润.在这种情况下,如果腺体没有明显的细胞和组织
结构的异型性,便不能确定诊断为癌),这些病灶具有癌的部
分(而非全部)特征,故不能确定为癌.
Bostwick等总结了导致做出ASAP诊断的因素如下:
?病灶小:病灶中腺泡数目少(总是少于24个腺泡);病灶
体积小,平均直径0.4mm;病灶位于活检标本的尖端或边
缘;深切时病灶消失.?形态学上的不一致:腺泡扭曲,看似
萎缩;缺乏明确的癌的特征(没有足够的核增大或核仁增
大);丛状生长,类似于良性病变,比如不典型腺瘤样增生;泡
沫状胞质,类似于泡沫样腺癌.?免疫组化的不一致性:局
灶性高分子量角蛋白阳性;局灶性p63阳性;一甲基酰基辅
酶A消旋酶(0【一Methyl—CoAracemase,AMACR)阴性.?混
淆因素:组织学上的人为假象,如切片过厚,核染色过深;以
切线方向切过临近高级别上皮内瘤(prostaticintraepithelial
neoplasia,PIN);由于炎症或其它原因导致组织结构或细胞
形态的改变.
最近对全球64位泌尿生殖系病理学家的问卷调查显
示,45%的被调查者在病理
中使用”不典型腺体”或”不
典型腺体,疑似癌”,42%使用”不典型小腺泡增生”,另有
41%在报道中将ASAP进一步分级,34%在报告中附加一个
意见,建议重复活检J.泌尿科医生对于不典型腺体这一诊
断尚缺乏足够的重视,仅有63%的患者得以重复活检,无疑
那些没有进行重复活检的患者就有漏诊前列腺癌的可能.
尽管血清PSA检查与重复活检之间有一定的相关,但即使
PSA<4g/L的患者,重复活检仍有33%的患者能发现前列
腺癌,所以,专家建议,诊断为不典型腺体的患者,不论PSA
水平如何,均应进行重复活检.目前在对前列腺穿刺标
本做形态学诊断时,ASAP作为独立的一个类型被描述(前
列腺癌,ASAP,HGPIN,炎症,良性前列腺组织)….
Montironi等…认为当3个以下不典型腺泡存在时,尽
量不做前列腺癌的诊断,除非腺体有明显的细胞间变,与临
近的良性腺上皮形成鲜明的对比.另外还需要排除干扰因
素,如病灶附近的炎症,精囊和射精管上皮等.
Bostwick等提出,支持前列腺癌诊断的其他证据,如
患者的年龄,血清PSA浓度,高分子量细胞角蛋白,p63,AM—
ACR的表达,均不能代替常规HE切片观察.作为病理医
师,在对小标本做出ASAP或前列腺癌的诊断之前,需要回
答以下三个问题:?假如随后的前列腺根治术标本病理检
?
718?临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2007Dec;23(6)
查是阴性结果,你是否还能对自己的诊断绝对自信??其
他病理医师是否同意癌的诊断??仅基于本次活检结果,
你能否确定前列腺癌的诊断?假如对上述问题中任何一个
的回答是”否”,那么专家建议用更为保守的诊断——AsAP.
在这种情况下,ASAP是一个正确合理的诊断,即明智又能为
临床医生提供最大限度的信息.
2ASAP与前列腺微小癌鉴别指标
ASAP与前列腺微小癌(minimalvolumeprostaticadeno—
carcinoma,癌占活检组织总量的5%以下)之间的鉴别标准
中,腺泡数目和病灶大小是最主要的一条,ASAP腺泡的数目
是癌腺泡数目的2/3(11,17),ASAP病灶比癌性病灶小一半
(0.4mm,0.8mm).核增大,明显的核仁,核分裂象,腔内蓝
色黏液及并存PIN等形态特征在前列腺微小癌中更明显,但
核深染及中一重度萎缩在ASAP比癌中更为常见(分别为
44%,9%和59%,35%).100%前列腺微小癌呈浸润性生
长,但浸润性的生长方式也存在于75%的ASAP病例中.嗜
酸性颗粒性分泌物与类晶体在两者无明显差异.
有人按恶性潜能将ASAP由轻到重分为3个层次:
ASAPB(favorbenign),ASAPS(uncertain),ASAPH(favorcar-
cinoma).ASAPB表示非典型小腺泡增生,怀疑但不能诊断
为癌,倾向于良性(atypicalsmallacinarproliferationsuspicious
forbutnotdiagnosticofmalignancy,favorbenign),适用于不大
考虑为癌但也不能绝对排除这种可能的病例;ASAPS表示
非典型小腺泡增生,怀疑但不能诊断为癌(atypicalsmallaci—
natproliferationsuspiciousforbutnotdiagnosticofmalignan—
cy),属于中间状态;ASAPH表示非典型小腺泡增生,高度怀
疑但不能诊断为癌(atypicalsmallacinarproliferationhighly
suspiciousforbutnotdiagnosticofmalignancy)适用于几乎可
以肯定为癌,但确定诊断尚显不足的病例.从ASAPB到
ASAPH,浸润性生长,核增大的程度,突出的核仁,并存PIN
比率逐步升高,而萎缩则逐渐较少.多因素分析显示,
ASAP的这种分类对重复活检中发现癌的几率并无影
响”j.因此,目前还没有将ASAP分类推荐用于随访.
3ASAP的发病率及对发生肿瘤的预测意义
最近Epstein等报道ASAP发病率占穿刺活检标本的
4.4%(0.7%,23.4%),40%的病例在随后的活检复查中确
诊为癌,这个比例高于HGPIN.Halushka等对332例
3413E12免疫组化阴性的ASAP患者间隔平均79天后重复
活检,其中142例(43%)被诊断为前列腺癌.Mallen等复检
了64例ASAP患者,结果27例(42%)确诊为癌.与没有发
现癌的另37例患者,在PSA浓度上没有差异.病理和临
床结果对于预测不典型病变患者复检发生肿瘤的几率无意
义.故专家建议,所有不典型病变患者在3,6个月内均需
重复穿刺,重复穿刺必须增加不典型病变部位,临近的同侧
和对侧的取样针数.
约16%,31%的ASAP活检标本中有PIN共存”.
Schlesinger等…对204例PIN,78例ASAP以及两者并存病
例54例进行了活检复查(距初次诊断的间隔时间从1周,
l4个月不等),结果显示PIN合并ASAP活检复查确诊为癌
的机率是33%,略低于孤立的ASAP(37%)但高于孤立的
PIN(23%).但也有研究报道13],PIN合并ASAP活检复查
确诊为癌的几率(58%),明显高于孤立的ASAP(35%).
尽管报道对ASAP病例复检发现癌的比例高达29%,
75%(平均43%),但一些临床医生并没有意识到这种危险
性.调查显示,尽管98%的泌尿科医生对初次活检病理报
告为ASAP的患者进行重复活检,但只有29%的人认为
ASAP比高级别PIN更值得警惕.所以WHO建议对非
典型活检标本用”疑似癌”或”高度疑似癌”来标明,从而取
代不加注释的ASAP.最近有报道证实,ASAP与PIN相
比,随后活检复查在同一部位或同侧发现癌的机率无明显差
异,但初次诊断ASAP的标本,随后活检在其他部位发现癌
的可能性远大于PIN(51%,22%).故专家建议,对
ASAP重复活检时,应至少从6点穿刺,其中3点在初次发现
ASAP的部位,2点在其临近部位,1点在其它部位.
最近Schoenfield等对100例直肠指检异常和(或)血
清PSA>2.5L的患者(年龄4l,80岁,中位数63岁;血
清PSA浓度1.5—67.0L,中位数4.9s/L)进行了24
针穿刺活检,发现5例ASAP,其中3例合并HGPIN存在.
发病率远远小于HGPIN(51例).对23例(9例HGPIN,4例
ASAP,10例BPT)进行了活检复查(间隔4,36个月,中位数
13个月),4例第一次诊断为ASAP的病例中,1例在重复活
检中发现癌,1例仍为ASAP,2例为BPT(良性前列腺组织);
9例HGPIN中,重复活检发现癌3例.ASAP和HGPIN复检
发现癌的几率无统计学差异.
Mancuso等”对1632例活检标本进行了回顾分析,6l
例ASAP中的3l例进行了重复活检,其中l7例发现癌(13
例在第二次活检中发现,3例发现于第三次活检中,另外1
例在其它机构得以确诊),几率为55%.Gleason评分从6分
一
9分不等(3+3=6分者3例;3+4=7分者6例;4+3=7
分者6例;4+4=8分者1例;4+5=9分者1例).石怀银
等对11例诊断为ASAP的病例进行了复检,常规HE染
色辅以免疫组化(3413E12,063和p504s),其中4例被确定
为前列腺癌,占36%.这4例第一次穿刺活检时均表现为
较少的腺泡(3个以下),但细胞异型性比较明确,多数可见
相对明显的核仁,而且免疫组织化学P504S阳性,3413E12
和063阴性.Flury等对3413E12表达阴性的8例ASAP
进行了AMACR检测,5例为阳性表达,其中2例被确诊为
癌.
ASAP作为一个病理诊断曾经倍受争议,原因在于它不
是一个独立的诊断实体,而是包含了许多不同性质的病变.
ASAP不仅仅包含小腺泡,也含有大小与正常腺体相似的腺
泡,病理学家之间对ASAP诊断的一致性只有80%左右.
另外正因为ASAP重复活检发现癌的几率很高,有人担心
ASAP这一名称不能充分表明这种病变的严重性,不能引起
临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2007Dec;23(6)?719?
泌尿科医生和患者足够的重视.尽管如此,越来越多的病理
医生和临床医生逐步了解和熟悉了ASAP,认识到对其进行
活检复查的必要性.这一病变对发现前列腺癌的预测意义
也得到了诸多临床医生,尤其是泌尿科医生的重视.
4免疫组化用于辅助诊断
基底细胞层的消失是前列腺癌的一个重要特征,而在常
规HE切片上,基底细胞往往是不明显的,故基底细胞分子
标志——高分子量角蛋白和p63被常规用于良性腺体和癌
性腺体的鉴别诊断上.假如不典型病灶高分子量角蛋白和
p63免疫组化阳性,可排除癌的诊断.但反过来,基底细胞
标志阴性本身却不一定足以诊断为癌,因为技术问题,包括
手术本身对组织的影响(如经尿道切除引起的烧灼),不适
当的标本固定,抗原修复等都会造成一定程度的假阴性.
只有当临近良性腺体为阳性表达时,不典型腺体基底细胞分
子标志的阴性染色才支持癌的诊断.
AMACR作为前列腺癌特异性标志物在前列腺癌表达率
为82%,100%,但AMACR特异性不高,也可表达于良
性前列腺增生,非典型腺瘤样增生和萎缩的腺体,尤其是高
级别PIN.所以AMACR免疫组化通常结合形态学特点和基
底细胞标志物来确定前列腺癌的诊断.用AMACR免疫组
化染色将大约10%的不典型腺泡确定为癌,AMACR与
34~E12联合应用可将76%的病例确诊为癌,而AMACR
与p63联合应用解决了87%的病例诊断问题.
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?
720?临床与实验病理学杂志JClinExpPathol2007Dec;23(6)
二甲苯脱脂在快速冷冻切片染色中的应用
刘菊梅,叶廷军,袁萍
关键词:冷冻切片;二甲苯;染色与标记
中图分类号:R446.8文献标识码:B
文章编号:1001—7399(2007)06—0720—01
带有脂肪的组织如用改良固定液…快速冷冻制片过程
中往往会造成背景模糊,脱水不彻底的现象,影响染色及切
片质量,给诊断带来困难,甚至引起严重的不良后果.本文
介绍快速冷冻制片过程中染色前加热用二甲苯脱脂,可获
得满意效果的体会.
1材料与
1.1材料收集本院2006年9月,2007年1月乳房快速
冷冻切片标本26例,脂肪瘤10例,带脂肪组织的淋巴结10
例.计46例.SHANDONA5620E冷冻式切片机,二甲苯.
1.2方法按常规快速冷冻切片,切片厚度5—7m,黏贴
于载玻片上.用电吹风微热吹干.人二甲苯10s,然后用无
水已醇洗涤直至组织清晰,透明为止.按常规HE染色,透
明封固,镜下观察.
2结果
快速冷冻切片用二甲苯脱脂后的组织,HE染色效果佳,
与无脂肪的组织相比较,无明显差异.镜下观察无明显细胞
肿胀,形态完整.结构清晰透明,核浆着色良好(图1).与
没有先用二甲苯脱脂的切片相比较,有明显的差异(图2).
未经处理的组织染色效果差,细胞肿胀,镜下观察组织结构
模糊,染色过程易掉片,不宜脱水或脱水不彻底.用二甲苯
收稿日期:2007—06一l8修回日期:2007—09—17
作者单位:上海市第七人民医院病理科,上海200137
上海市瑞金医院病理科,上海200025
作者简介:刘菊梅,女,主管技师.Tel:(021)58670561,E-mail:chh.
bjsw@hotmail.corn
?
迈新技术交流?
处理后上述不足均克服.
图1乙醇固定前用二甲苯脱脂,结构清晰透明,胞核,胞质着色好
图2未用二甲苯脱脂直接乙醇固定,组织染色效果差,细胞肿胀
结构模糊
3讨论
通常的冷冻切片都将有脂肪组织直接固定于无水已醇
中,当有脂肪的组织经过加热后会产生收缩,易引起掉片.
同时由于无水乙醇脱脂没有二甲苯的功效显着.所以;未经
处理的组织染色效果差,细胞肿胀,镜下观察组织结构模糊,
染色过程易产生掉片的现象.近年来,我们采用了乳房组织
快速冷冻切片微加热处理脂肪或带脂肪的组织,用二甲苯先
脱脂,后固定的方法.在日常工作中,取得良好的效果.用
二甲苯先脱脂的优点是;二甲苯可起到脱脂和透明的双重作
用,既兼顾乙醇脱脂不彻底,又缓解了脂肪易掉片的作用,从
而避免了因脱脂不彻底影响染色效果.具有组织形态保持
完整,结构清晰透明,核质着色良好等优点.
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