BNP与ANP对舒张性心力衰竭的诊断价值

的声明 学位论文独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进 行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含 其他个人或集体已经发或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学 或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律 责任。 研究生签名 日期： 口f．嗲，粤 学位论文使用授权声明 ‘苏州大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、清华大学论文 合作部、中国社科院文献信息情报中心有权保留本人所送交学位论文的 复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本 人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文 外，允许论文被查阅和借阅，可以公布(包括刊登)论文的全部或部分 内容。论文的公布(包括刊登)授权苏州大学学位办办理。 研究生签名： 导师签名： 日 日 魁j?《r。j—S 期：．啦必 BNP与ANP对舒张性心力衰竭的诊断价值 前 言 刖 吾 心力衰竭是一种常见的复杂的临床综合征，是各种心脏病的严重 阶段，其发病率高，致残、致死率高，5年死亡率与恶性肿瘤相仿。 虽然目前关于心衰的发病机制和治疗取得了重要进展，但其发病率和 死亡率仍居高不下，心衰仍然是一个严重的临床和社会问题，心衰正 在成为21世纪最重要的心血管病症。 左心衰竭的主要特点是呼吸困难，需与肺部疾病引起的呼吸困难 鉴别。收缩性心力衰竭的特征是心腔扩大、射血分数(EF)下降，超 声心动图检查有助于鉴别。左心衰竭的患者中约三分之一表现为舒张 功能不全，这部分病人存在劳力性呼吸困难，甚至严重的呼吸困难、 端坐呼吸，但超声心动图检查左室射血分数正常或基本正常，这部分 病人更难与肺部疾病引起的呼吸困难鉴别。因此，寻找能鉴别舒张性 心力衰竭和肺源性呼吸困难的方法是当前研究的一个热点。 现有的研究表明测定血浆心房利钠肽(ANP)、脑钠肽(BNP)水 平有助于鉴别心源性呼吸困难和肺源性呼吸困难。ANP、BNP在舒张性 心力衰竭引起的呼吸困难的鉴别诊断中有无价值?ANP和BNP，哪一 个更有价值?目前国内尚无相关的报道。因此，本研究测定单纯左室舒 张功能障碍患者血浆ANP和BNP浓度，并与收缩性心力衰竭及无心力 衰竭的患者比较，旨在探讨测定ANP与BNP水平在左室舒张功能障碍 诊断中的价值。 BNP与ANP对舒张性心力衰竭的诊断价值 与方法 资料与方法 一、临床资料 2005年6月1日到2005年10月1日期间收住我院的心衰患者59 例，男性39例，女性20例，按NYHA心功能分级：II级20例，III级 12例．Iv级27例；其中冠，tL,病9例，高血压心脏病33例，肥厚性，11,肌 病3例，扩张性心肌病14例，排除三个月之内的心肌梗塞及先心病、 肺心病、糖尿病、肾功能不全、甲亢等患者。分为收缩性一11,力衰竭组和 舒张性心力衰竭组。 收缩性-11,力衰竭(SHF)组，诊断符合Framingham：EF<40％ 和左室舒张末期内径(LⅥDd)>55mm(男)／或50ram(女)，伴有或不伴 有舒张功能障碍；共29例，男21例，女性8例，平均年龄为65．3+12．8 岁。NYHA心功能分级：II级5例，III级6例，Ⅳ级18例。 舒张性心力衰竭(DHF)诊断符合VasanRS等‘11推荐的DHF诊断 标准(1)有充血性心衰的明确表现，(2)发生充血性心衰的72小时内左室 收缩功能正常(LVEF>50％)，(3)有舒张功能异常的客观证据。共30例， 男性18例，女性12例，平均年龄为68．6+14．9岁。NYHA心功能分级： II级15例，III级6例，Iv级9例。 对照组：健康体检者及无心力衰竭临床表现的高血压患者或稳定性 心绞痛患者，共20例，男性15例，女性5例，平均年龄为61．6+15．5 岁。 BNP与ANP对舒张性心力衰竭的诊断价值 资料与方法 二、心脏超声心动图检查 使用PHILIPSONOS5500彩色多谱勒超声心动图仪，使用3．5MHZ 探头行超声心动图检查，病人左侧卧位，平静呼吸，在胸骨旁长轴切面 常规测量二维和M型超声参数，左房内径(LA)，左室舒张末内径 (LVIDd)，左室收缩末内径(LVlDs)，左室射血分数(LVEF)，左室后壁 厚度(LVPWT)，室间隔厚度(IVST)等参数。在心尖部四腔切面和五腔切 面用脉冲多谱勒方法获得二尖瓣舒张早期血流充盈速度峰值(E)、二尖 瓣晚期血流充盈速度峰值(A)、计算E／A值、所有参数均取连续3个心 动周期测量值的平均数。 三、BNP与ANP的检测 入选患者均在心脏超声检查后24h内，取晨起静脉血2ml，用 EDTAl00ul抗凝，即刻或4小时内用化学发光法测定BNP，测定仪器 为BIOSITE公司的TRIAGE仪。正常值为0-80pg／ml。同时对同一管血 其余部分加入400ku／ml的抑肽酶40ul后，混匀，3000r／min离心15min， 分离血浆统一编号，置入．70。C深低温冰箱保存。ANP采用放射免疫法 一次性完成测定，所用仪器为上海福光电仪器有限公司SN一682型放射 免疫r记数器，试剂盒购自北京北方生物科技研究所，应用竞争机制原 理测定ANP值。结果单位为pg／ml，灵敏度<50pg／ml，批内变异系数 (cV)：<10％；批间变异系数(CV)：<15％，正常值131—290pg／ml。 对15例舒张功能不全患者于出院前复查BNP和ANP。 BNP与ANP对舒张性心力衰竭的诊断价值 资料与方法 四、统计学分析 数据以；士。表示，两组间差异的显著性检验用独立样本t检验，多组 间差异显著性分析用单因素方差分析法，对ANP与BNP对舒张功能不 全诊断敏感性及特异性采用ROC曲线估计，所有统计均采用双侧检验， 数据间差别用P值表示，P<0．05表示有显著差异性；P<0．01表示有极 显著差异。所有数据采用SPSS11．0版统计软件进行处理。 BNP与ANP对舒张性心力衰竭的诊断价值 结 果 结 果 1．入院时各组的临床特征见表l。 表1入院时各组患者临床特征(；士s) 2．入院时各组测定的超声心动图相关参数见表2。 表2入院时各组测定的超声心动图参数(；士s) 注：与对照组比较+PO．05)。 BNP与ANP对舒张性心力衰竭的诊断价值 图2入院时各组患者血浆ANP浓度 4．在舒张性心力衰竭，BNP>80pg／ml，有30例占100％， ANP>290pg／ml有12例，占40％。对舒张性心力衰竭组和正常对照组 进行ROC曲线分析显示(见图3)：BNP与ANP曲线下面积分别为o．9参， 0．85。二者具有明显差异(P<0．05)，在排除收缩性心力衰竭的前提下， 选取BNP值85．85pg／ml诊断舒张性心力衰竭的敏感性为100％，特异性 为85％，准确性94％；当ANP选取164．52pg／ml时，诊断敏感性为77％， 特异性为85％，准确性80％。分析显示在舒张功能不全的诊断中BNP 比ANP更敏感一些。 BNP与ANP对舒张性心力衰竭的诊断价值 结 果 SourceofIheCur垤 一bl∞ l-specirDci坤 图3 Al帅与BN-P对舒张性心力衰竭诊断的敏感性及特异性 5．随访结果：随访的15例患者入选时心功能I／II／III／IV分别为 0／6／3／6，经住院治疗后，出院时心功能分别为4／7／4／0。治疗前后ANP、 BNP浓度见表5及图4、图5。由表可见舒张性心衰患者治疗后ANP、 BNP均有下降(P76pg／ml对心衰的诊断敏感性为97％，特异性为84％，阳性预测值为 70％，阴性预测值为98％。最近一项大规模、多中心、前瞻性、双盲临 床试验进一步证实了BNP在诊断心衰中的价值刚，将BNP分界值定为 100pg／ml，其判断心力衰竭的敏感性、特异性、阴性预测值及正确性分 别为90％、76％、89％及83％。Maisel等口51研究了214例病人，心功能 正常(n=105)、单纯收缩功能不全(，l=53)、单纯舒张功能不全(，l--42)、 收缩舒张功能不全(n=14)lfIlBNP浓度分别是37±6p∥ml、567±113pg／ml、 391±89pg／ml、1017+_272pg／ml，各组间比较均有显著差异。可见单纯舒 张功能不全血BNP浓度增高，但不如单纯收缩功能不全升高明显。 Luchner等‘261通过快速起搏建立兔心衰模型，，从基因水平对心衰兔 ANP与BNP进行了对比研究，结果显示心衰组ANP与BNP的基因表达 均高于正常对照组(P<0．05)，早期心衰组ANP表达无明显变化，而 BNP表达明显升高(尸≮0．01)。从而提出BNP比ANP作为心衰的衡量 指标更有价值，与本研究的结果相一致。 BNP与ANP对舒张性心力衰竭的诊断价值 三、ANP与BNP对舒张性心衰的诊断意义 舒张功能障碍主要表现为心肌的弛缓性下降和室壁僵硬度增加。肌 浆网通过释放钙入胞浆使游离钙升高，触发心肌收缩，又通过快速摄取 和储存钙使胞浆内游离钙浓度降低，心肌舒张。舒张期胞浆内钙由肌浆 网钙泵(SERCA)迅速泵回肌浆网，同时通过钠钙交换和胞膜钙泵排出 胞外。任何引起能量利用障碍的疾病均可以引起左室松弛受损。心肌缺 血时，心肌能量代谢障碍，ATP合成减少，依赖ATP的Ca2+泵功能障 碍，胞内Ca2+含量增高，去收缩．脱偶联效率降低，从而影响松弛功能。 高血压或肥厚性心肌病，心肌肥厚时由于SERCA基因表达被明显抑制， 从而使肌浆网重摄取Ca2+功能障碍‘271。钟明等口81研究表明，SERCA基 因转录和蛋白表达减低，以及细胞膜L型Ca2+通道基因转录减低导致心 肌细胞内Ca2+超负荷是舒张性心力衰竭的分子机制之一。 心力衰竭包括收缩功能不全和舒张功能不全，其中舒张功能不全占 心衰的40％--50％。由于缺乏特异性的DHF的超声心动图诊断标准， DHF的诊断难度大于收缩功能不全，故临床误诊率、漏诊率较高。在一 项大规模的临床研列291中，无HF组BNP平均水平为34pg／ml，DHF组为 413pg／ml，而在SHF组为821pg／ml。将BNP分界值定为100pg／ml，则判 为DHF的敏感性、阴性预测值以及准确性分别为86％、96％、75％。 本研究表明舒张性心衰患者血浆ANP和BNP均显著增加，且随 NYHA心功能分级级数增大而升高，随着心功能改善，NYHA分级级 数减少而下降；在舒张性心衰的诊断中BNP水平似比ANP更有价值。 BNP与ANP对舒张性心力衰竭的诊断价值 Lang等130]的研究结果与我们的结果相似。 另外舒张性心力衰竭时，左房压力增高，刺激SNS兴奋，儿茶酚 胺兴奋肾小球旁器细胞13．受体，使肾素分泌增加‘25,3H，儿茶酚胺增多 可致心肌损伤，直接或间接导致BNP分泌增加，这可能是BNP与ANP 分泌增多的神经内分泌机制。舒张性心力衰竭时，患者心脏前后负荷均 增加，可促进BNP释放，舒张性心力衰竭患者有明显的肺淤血，表示 患者左室舒张末压明显升高，同时导致了心房的负荷增加，从而也引起 了ANP的分泌增加。 本文结果显示SHF时ANP和BNP升高的幅度明显高于DHF。因 此，用ANP和BNP诊断舒张性心衰时，必须先排除收缩性心衰，另外， 还要密切结合临床情况。 很多研究发现治疗后BNP浓度下降与再住院率减少、长期预后改 善有关m】，因此，可用检测BNP浓度来评价舒张性心衰的药物治疗效 果。 四、影响BNP浓度的其他因素 Loke等【33】研究显示N．BNP水平受年龄和性别和心率的影响，随年 龄增长而升高，每增长十年，血浆N．BNP升高74％，心率每增加10次 ／分，血浆N．BNP浓度降低15％，同龄女性N—BNP水平高于男性。因 此，对于老年女J陛BNP水平轻度升高(100pg／m1)，不要轻易诊断为心 力衰竭‘341。 研究显示利钠肽受体c(NPR-C)是利钠肽家族的清除受体。脂肪 BNP与ANP对舒张性心力衰蝎的诊断价值 细胞中有丰富的NPR-C，因此，肥胖者即使存在高血压、心肌肥厚、心 房扩大甚至心衰，他们的血浆BNP水平较非肥胖者低。因此，在心源 性疾病，尤其是心衰的诊断中，肥胖患者可能出现假阴性。肥胖影响 BNP正常值与异常值的切点的选择，体重指数与BNP之间存在相反关 系。一项多中心研究‘351纳入1368名因呼吸困难而来急诊室就诊的病人， 测定了血浆BNP的浓度，其中46．1％最后确诊为心衰，瘦人、超重朋巴 胖、病态肥胖者BNP浓度分别为643pg／ml、462pg／ml、247pg／ml，无心 衰的三种人分别为52pg／ml、35pg／ml、25pg／ml；使BNP诊断心衰的敏 感性在90％时的切点分别为170pg／ml、110pg／Inl、54pg／ml。因此，选 择切点时应考虑体重指数。 BNP与ANP对舒张性心力衰竭的诊断价值 存在的问题 结 论 1．舒张性心力衰竭患者血浆BNP与ANP水平明显升高，其升高的幅度 反映舒张功能不全严重程度。 2．在排除收缩功能不全后，血浆BNP、ANP水平升高可作为舒张性心 衰诊断的指标；也可用于评价药物治疗反应。 3．在评价舒张性心衰时，BNP比ANP更有价值。 BNP与ANP对舒张性心力衰竭的诊断价值 参考文献 参考文献 【l】VasanRS，LevyD．Definingdiastolicheartfailure：acallfor standardizeddiagnosticcriteria．Circulation，2000，101(17)：2118-2121． [2】 ChelloM，MastrorobertoP，PerticoneF，eta1．Plasmalevelsofatrial andbrainnatriureticpeptidesasindicatorsofrecoveryofleft ventricularsystolicfunctionaftercoronaryarterybypass．EurJ CardiothoracSurg，2001，20(1)：140—146． 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B型利钠肽是利铀肽多肽家族成员之一，由Sodoh等在1988年对 猪脑内心钠素的相关化合物近一步研究时发现。BNP与ANP的结构同 源，但前者主要由心室合成分泌，具有利尿利钠效应，能够舒张血管， 抑制醛固酮分泌及肾素活性等作用。人体中BNP含有特异性环状结构 的32肽，具有一个分子的二硫键和N．、C一末端，由二硫键连接两个半胱 BNP与ANP对舒张性心力衰蝎的诊断价值 综述 氨酸组成的含17个氨基酸残基的环状中，tl,结构与ANP、Cr,rP(C型利钠 多肽，C．type．natriuretic．peptide)相似，但末端长度和氨基酸组成不同。 BNP的活性主要依赖其中心结构，用肽链内切酶E24．1l打开环状结构， 则BNP失活，其活性特别依赖于BNP前体(pro·BNP)C-末端结构。ANP 的酶切位点位于第一个精氨酸(arg)后，而BNP位于arg-X—X·arg之后。 ANP主要储存部位在心房，而血清BNP的主要来源是心室，BNP释放 的刺激是左室壁张力的改变和容积超负荷，这提示与其他利钠多肽相比， BNP是一个对左室壁张力改变和容积超负荷异常敏感和特异性的标志 例¨。另外BNP的释放还受到其他的内分泌因素的影响，去甲肾上腺素、 Ang-Ⅱ、ET-1和细胞因子都可能促进了BNP的释放口‘5】。ANP是包含 在储存颗粒中，一个较小的刺激如由立位变为卧位(右心房压上升 5mmHg)或运动等就能触发这种肽释放到血流中。而BNP只极微量地存 在于储存颗粒中，BNP基因的核酸序列包含着不稳定的ATIq'AA的序 列，这表明BNPmRNA的转录是高效的，BNP的合成是爆发性的【6】。从 心室中合成的是BNP的一种前体，它在释放到血液之前迅速被分解成 NT—proBNP和BNP。正常个体BNP血浆半衰期约22min，是ANP的7 倍多，但他们的代谢清除率几乎一致，大约61min。循环中的BNP清除 有两种机制：一种是含锌的神经肽链内切酶的降解，EC24．1l可以打开 BNP中心环状结构，使BNP丧失活性，这些酶存在于肾小管和血管内皮 细胞中。另～种途径是通过NPR-C(N钠肽受体一c)介导的内趋化作用得 以实现，利钠肽受体．C和所有的利钠肽成员都具有相同的亲和性，但这 BNP与ANP对舒张性心力衰竭的诊断价值 综述 种受体介导的清除途径还存在争论。BNP是一个强效的利钠、利尿、舒 张血管的肽，它通过作用于中枢神经系统和周围组织来维持液体和电解 质的稳态。BNP能促进血管的舒张和降低血压，它抑制交感神经活性、 肾素．血管紧张素活性和血管收缩物质3§nJL茶酚胺类、血管紧张素II、醛 固酮和内皮素．1，尤其在高血容量时。BNP还能增加肾小球滤过率和促 进钠的排泄。 二、健康人BNP水平 BNP水平随年龄增长而升高。Maisel掣刀研究表明，血浆BNP水 平在55—64岁组为26+_2pg／mL，65-74岁组为31+_2pg／mL，而75岁以上 组为64_+6pg／ml，这可能与左心室随着时间的推移变得僵硬有关。无CHF 的妇女的BNP水平比同年龄组的男性稍高；有肺疾病病人的BNP水平 较没有肺疾病的病人稍高，这是因为许多有终末期肺疾病的病人伴随有 右心室功能障碍，这是BNP的另外一种来源。一般情况下，健康人的 BNP水平不会高于100pg／ml。ROC曲线提示取BNPl00pg／ml作为分界 点可以将非CHF患者从CHF患者中区别开来。BNP在100pg／ml或稍 高能